Podríamos decir que algo tiene efecto antienvejecimiento si afecta positivamente a la duración de la salud, al período de vida que se pasa con buena salud y libre de enfermedades incapacitantes.
Tras una importante revisión, campbell et al. concluyeron que, independientemente de su eficacia terapéutica como fármaco antidiabético, el uso de metformina da como resultado una reducción de la mortalidad por cualquier causa, incluido cáncer y enfermedad cardiovascular.
Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife
Metformina y Microbiota
La Metformina también altera nuestra microbiota -las bacterias que viven con nosotros en simbiosis en nuestro intestino- y esta acción es determinante tanto para sus efectos positivos hipoglucemiantes y “antienvejecimiento”.
Los numerosos resultados beneficiosos para la salud asociados con el uso de metformina al tratar a pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), junto con datos de estudios preclínicos en animales, como en el gusano (nematodo) C. Elegans y en ratones, han impulsado investigaciones sobre si la metformina tiene efectos también como fármaco antienvejecimiento capaz de aumentar nuestra longevidad. De hecho, se han diseñado varios ensayos clínicos como el MILES (Metformin In Longevity Study) y el TAME (Targeting Aging with Metformin), para evaluar estos beneficios potenciales de la metformina como medicamento antienvejecimiento y salvar las dudas que la evidencia actual nos crea.
En estas líneas, queremos exponer de forma sencilla qué es lo que sabemos a día de hoy sobre su influencia en el estado de salud y longevidad en humanos y otras especies y los mecanismos propuestos para estas acciones.
Metformina
La metformina es un fármaco antidiabético, en concreto una biguanida sintética, que se usa vía oral y mejora la sensibilidad a la Insulina. Es un fármaco hipoglucemiante de primera línea para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La metformina se sintetizó por primera vez en 1922 al investigar las supuestas propiedades medicinales de una planta, la lila francesa (Galega officinalis). La metformina se introdujo para tratar la DM2 en Francia en 1958 y, a día de hoy, más de 60 años después, aún la usan a diario unas150 millones de personas en el mundo.
Es un fármaco económico, seguro (el principal efecto adverso, que ocurre en un 20-30% de los pacientes, son molestias intestinales)… y efectivo.
El uso de metformina conduce a la reducción de peso en muchos pacientes y reduce la HbA1c (hemoglobina glicada o glicosilada, marcador fundamental para seguimiento de la DM2 y que nos indica la evolución de nuestros niveles de glucemia en los últimos 2-3 meses).
Su uso tuvo un respaldo fundamental tras la publicación en 1998 del estudio UKPDS, un estudio multicéntrico prospectivo, aleatorizado, de 20 años de duración en pacientes con DM2 en tratamiento con Metformina, que informó de los beneficios a nivel cardiovascular de su uso.
Dado que la metformina se usa tan ampliamente, existe la oportunidad de determinar si la metformina tiene propiedades antienvejecimiento.
¿Y a qué llamamos antienvejecimiento? Podríamos decir, y esperamos que estén de acuerdo con nosotros en esta definición, que algo tiene efecto antienvejecimiento si afecta positivamente a la duración de la salud, al período de vida que se pasa con buena salud y libre de enfermedades incapacitantes.
Vamos a resumir en estas siguientes líneas, la normalmente farragosa información disponible que nos sacará de dudas, …o no, de si la Metformina tiene otros efectos positivos sobre el proceso de envejecimiento distintos de sus efectos como hipoglucemiante.
La supuesta relación entre Metformina y envejecimiento
Sobre la base de una revisión sistemática de 53 estudios, con una población total de más de 400000 personas, Campbell et al. concluyeron que, independientemente de su eficacia terapéutica como fármaco antidiabético, el uso de metformina da como resultado una reducción de la mortalidad por cualquier causa, incluido cáncer y enfermedad cardiovascular2. Esto parece un punto de partida muy interesante para investigar las propiedades de un fármaco, verdad?
AMPK Y MTOR
La metformina parece actuar en las vías metabólicas del AMPK y mTOR (que hemos descrito ampliamente aquí). Así, activa la vía del AMPK e inhibe la señalización a través de la vía mTOR. Esta vía del mTOR tiene funciones importantes en la regulación del metabolismo celular, incluida la señalización de nutrientes y el crecimiento mediado por IGF-1 (Insulin Growth Factor-1). La señalización a través de mTOR está relacionada con el envejecimiento acelerado, y la desregulación de la señalización de mTOR también está relacionada con progresión de cáncer, enfermedades inflamatorias y neurológicas, así como con la DM2.
Por su parte el AMPK funciona como un sensor de energía que coordina múltiples señales relacionadas con la producción de energía y el control del metabolismo de la glucosa y los lípidos.
Vale la pena señalar que la sensibilidad a la AMPK disminuye con la edad, lo que promueve el argumento de que los activadores de la AMPK, como la metformina, podrían retrasar el envejecimiento.
Microbiota
Los estudios en gusanos (C. Elegans) y ratones, nos indican que añadir metformina a la dieta puede retrasar el envejecimiento y aumentar la esperanza de vida de estos seres.
Sin embargo, también sabemos que en estos estudios con C. Elegans se utilizaron concentraciones muy altas de metformina, que equivaldrían a unos 5 kg de Metformina diaria para un humano. Para tener una idea de magnitud aquí, diremos que las dosis habituales para tratar diabetes tipo 2 (DM2) son de entre unos 850 mg y unos 2 gr. /día.
Tales dosis en humanos serían fatales y cabría esperar lo mismo en C. Elegans, pero en ellos, parece que la toxicidad se compensa con los efectos de la metformina sobre la microbiota y la inhibición del metabolismo del folato bacteriano.
Estos mismos efectos se han investigado, por supuesto, en humanos. Y efectivamente la Metformina también altera nuestra microbiota -las bacterias que viven con nosotros en simbiosis en nuestro intestino- y esta acción es determinante tanto para sus efectos positivos hipoglucemiantes y “antienvejecimiento” como para los negativos efectos adversos gastrointestinales. De hecho, la metformina sólo se absorbe, tiene una biodisponibilidad, del 50%, con la mitad de lo que tomamos saliendo con nuestras deposiciones.
La Metformina, en otra acción que acaece en el intestino, eleva la liberación de GLP-1 o Incretinas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la glucemia. Aumentan la liberación de Insulina en presencia de glucosa, bajan la de glucagón (una hormona hiperglucemiante) y regulan el apetito.
Este efecto de la Metformina en el intestino debe ser importante, tanto que la Metformina no funciona por otra vía que no sea la oral.
GDF15
También sabemos ahora que la Metformina eleva los niveles de algo llamado GDF15 (Factor de Diferenciación de Crecimiento 15) implicado en pérdida de peso y efectos positivos a nivel cardiovascular. De hecho, en un estudio basado en un análisis proteómico del plasma de 240 humanos sanos, libres de enfermedades, en el rango de edad de 22 a 93 años, se identificó a GDF15 como la proteína que se correlaciona más positivamente con la edad cronológica y también se sabe que reduce el apetito.
Mitocondria
La Metformina parece jugar un papel importante en la regulación de la función mitocondrial y ejercer una especie de control de calidad. Ayudando a eliminar mitocondrias dañadas y potenciar la mitofagia, una forma especial de autofagia que recicla mitocondrias poco funcionantes. La mitocondria, recordamos, está en el auténtico eje del envejecimiento como contamos aquí.
Función endotelial
El endotelio (la capa más interna de nuestras arterias) juega un papel fundamental en la regulación de la función vascular y como fuente de una molécula como el óxido nítrico (NO), vasodilatador y señalizador. La disfunción endotelial es un marcador temprano de enfermedad cardiovascular.
Si nos preguntamos si la Metformina puede tener un efecto antienvejecimiento directo en el endotelio, la respuesta basada en datos clínicos y preclínicos debe ser un claro SÍ, aunque es cierto que los datos clínicos de este efecto son difíciles de separar de su efecto bajando la glucemia y mejorando la sensibilidad a insulina.
La Metformina protege directamente al endotelio de disfunción inducida por hiperglucemia y senescencia prematura.
Por tanto, si nos protege del avance de las enfermedades vasculares podemos decir sin temor que aumenta nuestra esperanza de vida libre de enfermedad.
Inflamación
La inflamación está relacionada con todas las enfermedades asociadas al envejecimiento y el propio proceso de envejecimiento supone un estado inflamatorio que se ha venido a denominar Inflammaging. Bastantes estudios elementales usando diferentes tipos celulares han reportado que la Metformina inhibe la activación de la vía inflamatoria del NF-kß, baja la producción de citokinas proinflamatorias y genes que codifican para la respuesta inflamatoria.
Autofagia
La autofagia es un proceso necesario para librarnos de proteínas y organelas dañadas a nivel celular y juega un importante papel en la regulación del envejecimiento celular. Sabemos que la restricción calórica, tan en boga ahora, es un inductor potente de la autofagia.
Parece haber una relación entre autofagia y metformina, pero no está claro que pueda darse a las dosis que usaríamos en humanos.
Cáncer
La diabetes se ha asociado a un mayor riesgo de desarrollo de varios tipos de cáncer y un estudio retrospectivo publicado en 2005 reportaba que pacientes diabéticos tipo 2 en tratamiento con Metformina presentaban menor riesgo de padecer cáncer y apuntaba a una posible relación entre metformina y el supresor tumoral LKB13. También su efecto sobre la vía del AMPK se ha relacionado con sus efectos antiproliferativos.
Lo cierto es que hay bastante literatura que apoya estos efectos…pero no toda.
Así, hacen falta más estudios, que están en marcha, para probar esta asociación tan importante y si ésta es debida a la metformina o simplemente secundaria a sus efectos como hipoglucemiante, sensibilizador a la insulina o su inhibición de la via mTOR.
Función neurológica
La diabetes causa hiperglucemia, hiperinsulinemia, aumenta el estrés oxidativo, la enfermedad vascular y la inflamación…y si, todas esas cosas están asociadas a deterioro cognitivo.
Hay evidencia bastante sólida que asocia el uso de metformina en Diabéticos tipo 2 con mejorías a nivel cognitivo. La búsqueda del preciso mecanismo molecular que la media está en marcha.
Ejercicio
Aquí queremos poner el foco de este artículo.
El ejercicio activa la AMPK, que a su vez aumenta la captación de glucosa en los músculos y mejora la sensibilidad a la insulina, lo que ayuda a compensar los efectos negativos de la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares y, por lo tanto, reduce la morbilidad y mejora la salud. Y la metformina, como venimos contando en las líneas precedentes, tiene efectos increíbles sobre nuestra salud.
Por tanto, dado que tanto ejercicio como metformina pueden mejorar el control glucémico y que ambos median sus efectos a través de la activación de AMPK, lo suyo es que si juntamos ambos tengamos un efecto aditivo, ¿no?
Desafortunadamente, ese no parece ser el caso.
Un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado, en que a hombres y mujeres con prediabetes se les puso a seguir un protocolo de ejercicio durante 12 semanas con placebo o metformina o sólo placebo o sólo metformina, informó los siguientes resultados:
Tanto Metformina como ejercicio mejoraron la sensibilidad a la insulina del músculo esquelético en un 55 y un 90 %, respectivamente, pero la combinación resultó en una mejora de solo el 30 %.
Los resultados fueron similares para los efectos sobre la Presión arterial sistólica y la proteína C reactiva (PCR)-marcador de inflamación-, que se redujeron en un 7 a 8% con metformina y ejercicio frente a un 20 y 25% respectivamente que bajaron por separado. Además, la metformina atenuó el aumento del VO2máx inducido por el ejercicio4.
Dudas adicionales sobre los beneficios de combinar metformina y ejercicio provienen de dos estudios con adultos mayores. Konopka et al. informaron que la metformina (2000 o 1500 mg/día para aquellos que experimentaron malestar gastrointestinal) atenuaba los aumentos inducidos por el ejercicio en la sensibilidad a la insulina y también redujo los aumentos inducidos por el ejercicio en la respiración mitocondrial5.
En el estudio MASTERS (Metformin to Augment Strength Training Effective Response in Seniors) la metformina, a pesar de un aumento en la señalización de AMPK, frenó la respuesta de hipertrofia muscular inducida por el ejercicio de fuerza en hombres y mujeres sanos mayores de 65 años que participaron en un programa de entrenamiento de ejercicios de resistencia progresiva supervisada durante 14 semanas después de un tratamiento con metformina de 2 semanas (1700 mg/día o placebo)6.
Así, a la vista de estos resultados, todos los efectos positivos de la Metformina que estamos enumerando podrían verse ensombrecidos al, aparentemente, minimizar las adaptaciones positivas que la medida antienvejecimiento y prosalud por excelencia, el ejercicio, tiene en nuestros sistemas.
Estudios en marcha
Hay principalmente dos estudios en marcha que nos darán esa respuesta de si podemos considerar a la Metformina un fármaco antienvejecimiento.
El Metformin in Longevity Study (MILES) es un estudio doble ciego en el que los sujetos actúan como su propio grupo de control con placebo. Comenzó en octubre de 2014 y se llevó a cabo en 14 participantes de edad avanzada con intolerancia a la glucosa para determinar si la metformina (1700 mg/día) puede causar cambios fisiológicos y transcriptómicos en el músculo y el tejido adiposo después de 6 semanas de tratamiento y también para determinar qué vías se ven afectadas por la metformina y esbozar posibles intermediarios moleculares involucrados en el mecanismo de acción de la metformina.
Tenemos ya datos de resultados de este estudio aunque no se han publicado las conclusiones. El análisis preliminar de los resultados de MILES indica que la metformina efectivamente puede inducir cambios transcripcionales antienvejecimiento en los tejidos estudiados.
El estudio Targeting Aging with Metformin (TAME) es un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que está planificado para involucrar a 14 centros de investigación en los EEUU y que enrolará a 3000 individuos de 65 a 80 años, no diabéticos, que recibirán 1700 mg de Metformina diarios durante 6 años. El seguimiento será de 3,5 años.
Sus objetivos son:
- Resultados clínicos, medidos como la aparición de nuevas enfermedades crónicas relacionadas con la edad.
- Resultados funcionales, como cambios en la movilidad.
- Biomarcadores del proceso de envejecimiento como la inflamación y la senescencia.
Pues bien, expuesto todo esto, como veis, el jurado está todavía deliberando si podemos considerar a la Metformina un fármaco antienvejecimiento. Los resultados finales de estos estudios quizá nos den el veredicto definitivo. Necesitamos también saber si lo mencionado sobre el ejercicio + Metformina es realmente así, ya que supondría un obstáculo casi insalvable para su consideración como terapia antienvejecimiento.
BIBLIOGRAFÍA
(1) Mohammed I, Hollenberg MD, Ding H, Triggle CR. A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 5;12:718942. doi: 10.3389/fendo.2021.718942. PMID: 34421827; PMCID: PMC8374068.
(2) Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin Reduces All-Cause Mortality and Diseases of Ageing Independent of Its Effect on Diabetes Control: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ageing Res Rev (2017) 40:31–44. doi: 10.1016/j.arr.2017.08.003
(3) Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and Reduced Risk of Cancer in Diabetic Patients. BMJ (2005) 330:1304–5. doi: 10.1136/bmj.38415.708634.F7
(4) Malin SK, Braun B. Impact of Metformin on Exercise-Induced Metabolic Adaptations to Lower Type 2 Diabetes Risk. Exercise Sport Sci Rev (2016) 44:4–11. doi: 10.1249/JES.0000000000000070
(5) Konopka AR, Laurin JL, Schoenberg HM, Reid JJ, Castor WM, Wolff CA, et al. Metformin Inhibits Mitochondrial Adaptations to Aerobic Exercise Training in Older Adults. Aging Cell (2019) 18:e12880. doi: 10.1111/ acel.12880
(6) Walton RG, Dungan CM, Long DE, Tuggle SC, Kosmac K, Peck BD, et al. Metformin Blunts Muscle Hypertrophy in Response to Progressive Resistance Exercise Training in Older Adults: A Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial: The MASTERS Trial. Aging Cell (2019) 18:e13039. doi: 10.1111/acel.13039
