Recientemente se han publicado las nuevas guías americanas de manejo de la dislipemia, que refuerzan un cambio importante en la forma de entender el riesgo cardiovascular. No se trata tanto de nuevos objetivos, sino de una manera más precisa de interpretar qué ocurre realmente en cada paciente.

Durante años hemos entendido la dislipemia como una alteración de cifras: colesterol LDL elevado implicaba riesgo, y su reducción era el objetivo principal del tratamiento. Este enfoque, aunque útil, simplifica en exceso un proceso mucho más complejo.

Dr. Martí – Equipo Médico Neolife

Prevención cardiovascular

Durante mucho tiempo, la atención se ha centrado en identificar cifras fuera de rango. Sin embargo, hoy sabemos que el proceso aterosclerótico (la acumulación de grasa en las arterias) comienza mucho antes de que esas cifras se alteren o de que aparezcan síntomas.

Esto explica por qué algunas personas sufren eventos cardiovasculares con analíticas aparentemente normales, mientras que otras con cifras elevadas permanecen estables durante años. La diferencia está en lo que no siempre vemos en una analítica convencional: el número de partículas, la carga acumulada o la presencia de enfermedad subclínica. Las herramientas actuales permiten acceder a esa información y entender mejor en qué punto del proceso se encuentra cada paciente.

El objetivo, por tanto, no es solo detectar alteraciones cuando ya son evidentes, sino interpretar señales más precoces que permitan actuar con mayor margen. Porque en salud cardiovascular, lo importante no es solo tratar el riesgo cuando aparece, sino comprender cómo se está construyendo desde etapas mucho más tempranas.

Más allá del colesterol: entender qué medimos realmente

El colesterol LDL ha sido tradicionalmente el eje del diagnóstico y tratamiento. Sin embargo, no todas las partículas LDL tienen el mismo impacto, ni una cifra normal garantiza bajo riesgo. En este contexto, la apolipoproteína B (ApoB) ha ganado protagonismo. Se trata de una proteína presente en todas las partículas que pueden formar placas en las arterias, por lo que medirla equivale a contar cuántas “partículas potencialmente dañinas” están circulando en sangre.

A diferencia del LDL, que mide cuánto colesterol transportan esas partículas, la ApoB indica cuántas hay realmente. Esto es especialmente útil en personas con sobrepeso, diabetes o triglicéridos elevados, donde el LDL puede parecer normal aunque el riesgo sea alto.

Pero no todo el riesgo depende del estilo de vida o del metabolismo. Existe también un componente genético que puede pasar desapercibido en una analítica convencional. Aquí es donde cobra importancia la lipoproteína(a), o Lp(a), una partícula similar al LDL pero con características propias que la hacen especialmente aterogénica (con mayor capacidad de favorecer la formación de placas en las arterias). Su nivel viene determinado en gran parte por la genética, por lo que una persona puede tenerla elevada desde el nacimiento sin saberlo. Esto implica que incluso con un colesterol aparentemente adecuado, el riesgo cardiovascular puede ser mayor de lo esperado si la Lp(a) está elevada. Por este motivo, las guías actuales recomiendan medirla al menos una vez en la vida.

La integración de estos biomarcadores permite una lectura más completa del riesgo, alejándose del enfoque basado únicamente en el colesterol total o el LDL.

De estimar riesgo a detectar enfermedad

Otro de los cambios que refuerzan las nuevas guías es el uso de pruebas de imagen para afinar la valoración del riesgo en determinados pacientes. El calcio coronario (CAC) mide la cantidad de calcio acumulado en las arterias del corazón. Su presencia indica que ya existe aterosclerosis (placas en las arterias), aunque el paciente no tenga síntomas.

Aunque (aún) no forma parte de las recomendaciones principales de las guías, la ecografía carotídea permite estudiar las arterias del cuello y detectar de forma directa placas o engrosamiento de la pared (grosor íntima-media o GIM, una medida del estado de la arteria). Mientras que el CAC identifica enfermedad más avanzada, la ecografía carotídea puede aportar información sobre fases más precoces del proceso.

En Neolife, este tipo de herramientas forman parte de un enfoque de medicina preventiva avanzada. Esto permite ajustar de forma más precisa la intensidad del tratamiento y priorizar intervenciones en pacientes que, con una analítica convencional, podrían parecer de bajo riesgo.

Combinamos biomarcadores como ApoB o lipoproteína(a) con técnicas de imagen, incluyendo la ecografía carotídea, para obtener una visión más completa del estado vascular. No se trata solo de estimar el riesgo futuro, sino de valorar si el proceso ya ha comenzado, incluso en fases iniciales.

Un enfoque más preciso, no más complejo

La evolución en el manejo de la dislipemia no implica hacer más pruebas a todos los pacientes, sino seleccionar mejor qué información necesitamos en cada caso.

En la práctica, esto se traduce en:

• Saber cuándo un análisis básico es suficiente.
• Identificar cuándo es útil medir ApoB o lipoproteína(a).
• Considerar marcadores como la PCR ultrasensible (un indicador de inflamación de bajo grado en el organismo), que puede aumentar el riesgo cardiovascular incluso con colesterol normal.
• Utilizar pruebas de imagen para aclarar dudas sobre el riesgo real.
• Ajustar el tratamiento en función del perfil global del paciente, no solo de una cifra.

Este enfoque permite detectar personas con riesgo elevado que pasarían desapercibidas con un análisis convencional, y al mismo tiempo evitar tratamientos innecesarios en quienes realmente no los necesitan.

En Neolife, este abordaje incluye desde hace años la valoración de la inflamación de bajo grado, entendida como un factor clave en el desarrollo de la aterosclerosis (el proceso por el que se acumulan placas en las arterias). No se trata solo de cuánto colesterol circula, sino del entorno en el que ese colesterol actúa.

Aplicar una estrategia integral, interviniendo sobre la causa, no solo sobre la analítica

Las intervenciones sobre el estilo de vida siguen siendo la base del tratamiento, pero su impacto va mucho más allá de reducir el colesterol. Reducir la grasa visceral (la grasa que se acumula alrededor de los órganos), mejorar la sensibilidad a la insulina (cómo responde el cuerpo al azúcar), realizar entrenamiento de fuerza y ejercicio aeróbico, y dormir adecuadamente influyen directamente en la formación de partículas aterogénicas, la inflamación y la salud de las arterias.

Esto explica por qué dos personas con el mismo colesterol pueden tener riesgos completamente distintos. El objetivo no es solo mejorar una analítica, sino modificar el entorno metabólico en el que se desarrolla la enfermedad.

Entender el riesgo antes de que dé la cara

El riesgo cardiovascular no aparece de forma brusca, sino que se construye progresivamente a lo largo de los años. Hoy sabemos que el proceso aterosclerótico (la acumulación de grasa en las arterias) comienza mucho antes de que las cifras se alteren o aparezcan síntomas. Por eso, una analítica convencional no siempre refleja el riesgo real. Factores como el número de partículas, la inflamación o la presencia de enfermedad subclínica pueden marcar la diferencia. El avance actual está en poder acceder a esa información y entender en qué punto del proceso se encuentra cada paciente, para actuar con mayor margen.

En Neolife, este enfoque forma parte de la práctica clínica diaria: integrar analítica avanzada, biomarcadores e imagen vascular para detectar el riesgo antes de que se manifieste y abordarlo de forma personalizada.

Porque en salud cardiovascular, el objetivo no es llegar a tiempo, sino evitar que el problema llegue a aparecer.

BIBLIOGRAFÍA

(1) Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, Johnson HM, Anderson TS, Bittner VA, Blankstein R, Brewer LC, Cho L, de Ferranti SD, Gianos E, Gluckman TJ, Gradney KF, Isiadinso I, Lloyd-Jones DM, Marrs JC, Martin SS, McLain KH, Mehta LS, Mora S, Mulugeta WM, Natarajan P, Navar AM, Orringer CE, Polonsky TS, Reynolds HR, Saseen JJ, Shapiro MD, Soffer DE, Tynes SA, Villavaso CD, Virani SS, Wilkins JT. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 13:S0735-1097(25)10254-4. doi: 10.1016/j.jacc.2025.11.016. Epub ahead of print. PMID: 41824590.

(2) Gráfico extraído del blog de https://peterattiamd.com/measuring-cardiovascular-disease-risk-and-the-importance-of-apob-part-1/

La testosterona tiene efectos antiinflamatorios al reducir citoquinas proinflamatorias y mejorar la producción de óxido nítrico en el endotelio de nuestras arterias.

Múltiples estudios han demostrado que la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) puede mejorar el perfil lipídico reduciendo los niveles de colesterol LDL y aumentando el colesterol HDL.

Dr. Galán – Equipo Médico Neolife

La testosterona tiene un papel fundamental en la modulación de la coagulación y la homeostasis vascular, reduciendo la posibilidad de trombosis arterial

La testosterona es una hormona clave en la salud metabólica y cardiovascular en hombres y mujeres. Su impacto en la aterosclerosis ha sido un área de creciente interés en la investigación médica, con evidencia que sugiere que niveles óptimos de testosterona pueden ofrecer protección contra la enfermedad cardiovascular al modular múltiples mecanismos biológicos. En este Newsletter, exploraremos los efectos de la testosterona sobre el metabolismo lipídico, la inflamación, la función endotelial y la estabilidad de la placa aterosclerótica. Hace ya algún tiempo, escribimos en estas páginas sobre la aterosclerosis y la vida de la placa (aquí).

Pues bien, no es el objetivo de este Newsletter volver a contar cómo se forma la placa en nuestras arterias, más bien explicar cómo la testosterona influye, positivamente, en cada paso que lleva al desarrollo y crecimiento de la placa de ateroma. Por dejarlo claro, tener buenos niveles de testosterona hace que todos esos fenómenos que llevan a obstruir nuestras arterias, NO ocurran.

Testosterona y su efecto anti-aterogénico. Modulación de los lípidos plasmáticos y reducción del colesterol

Un aspecto clave en la relación entre testosterona y aterosclerosis es su influencia en los lípidos plasmáticos. Múltiples estudios han demostrado que la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) puede mejorar el perfil lipídico reduciendo los niveles de colesterol LDL y aumentando el colesterol HDL.

• Reducción del colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad):
  • La testosterona regula la expresión de receptores de LDL en el hígado, favoreciendo su captación y eliminación.
  • Reduce la oxidación de LDL, disminuyendo su impacto inflamatorio en la pared arterial.
• Aumento del colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad):
  • Promueve el transporte reverso de colesterol, permitiendo que el HDL elimine colesterol de las arterias.
• Reducción de triglicéridos:
  • Aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa, facilitando la depuración de partículas ricas en triglicéridos que contribuyen a la aterosclerosis.

Testosterona y su efecto anti-aterogénico. Acción antiinflamatoria y protección del endotelio vascular

El papel de la inflamación en la aterosclerosis está bien documentado. La testosterona tiene efectos antiinflamatorios al reducir citoquinas proinflamatorias y mejorar la producción de óxido nítrico en el endotelio de nuestras arterias, la capa más interna, encargada de regular casi todo lo que pasa en una arteria, controlando vasodilatación, inflamación, coagulación, modulando el intercambio de nutrientes, la adhesión celular y la respuesta inmune.

• Disminución de la inflamación crónica:
  • Inhibe la producción de TNF-α, IL-6 y proteína C reactiva (PCR), biomarcadores clave en la aterosclerosis.
  • Modula la actividad de los macrófagos para evitar la conversión en células espumosas, un factor esencial en la formación de placas de ateroma.
• Aumento de la producción de óxido nítrico (NO):
  • Activa el óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), promoviendo la vasodilatación y mejorando la circulación sanguínea.
  • Evita la agregación plaquetaria y la formación de trombos, reduciendo el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.
• Reducción del estrés oxidativo:
  • Disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que protege al endotelio del daño oxidativo.

Testosterona y su efecto anti-aterogénico. Regulación de la homeostasis vascular y reducción del riesgo trombótico

La testosterona tiene un papel fundamental en la modulación de la coagulación y la homeostasis vascular, reduciendo la posibilidad de trombosis arterial.

• Disminución de la agregación plaquetaria:
  • Regula la producción de trombomodulina, un potente regulador de la coagulación.
  • Disminuye los niveles de fibrinógeno, reduciendo la viscosidad sanguínea y el riesgo de trombosis.
• Estabilización de la placa aterosclerótica:
  • Favorece la proliferación de células del músculo liso vascular, fortaleciendo la estructura de la placa y reduciendo la probabilidad de ruptura.

Testosterona y su efecto anti-aterogénico. Beneficios metabólicos y reducción del riesgo de síndrome metabólico

• Aumento de la sensibilidad a la insulina:
  • Mejora la señalización del receptor de insulina en músculo e hígado, reduciendo la resistencia a la insulina y el riesgo de diabetes tipo 2.
  • Disminuye la producción hepática de glucosa y mejora el metabolismo lipídico.
• Reducción de la adiposidad visceral:
  • Promueve la diferenciación de adipocitos en tejido subcutáneo en lugar de tejido visceral.
• Aumento de la masa muscular y metabolismo basal:
  • Favorece la síntesis proteica y la conservación de masa magra, mejorando el metabolismo energético general.

Conclusión

Los estudios actuales indican que la testosterona reduce la progresión de la aterosclerosis y el riesgo de enfermedad cardiovascular mediante mecanismos antiinflamatorios, vasodilatadores y moduladores del metabolismo lipídico y glucémico.

Mecanismos clave:

• Mejora el perfil lipídico, reduciendo LDL y aumentando HDL.
• Protege el endotelio y estimula la producción de óxido nítrico.
• Disminuye la agregación plaquetaria y el riesgo trombótico.
• Optimiza la sensibilidad a la insulina y reduce la grasa visceral.

Así, la evidencia deja claro que optimizar los niveles de Testosterona tanto en hombres como en mujeres es una herramienta clave en la prevención cardiovascular. Y recordad que la salud de nuestras arterias es quizá lo más importante. Los eventos vasculares (infartos de miocardio, ictus, muerte súbita..) son la causa principal de muerte en el mundo occidental. Así que, si queremos vivir muchos años en plenitud, lo primero es cuidar la salud de nuestras arterias.

BIBLIOGRAFÍA

(1) Traish, A. M., et al. (2017). Testosterone and cardiovascular disease: a review. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology.

(2) Zhang, L., et al. (2018). The role of testosterone in lipid metabolism. Journal of Endocrinology.

(3) Yaron, M., et al. (2019). The effects of testosterone therapy on inflammation markers. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

(4) Morgentaler, A., et al. (2020). Testosterone therapy and atherosclerosis: a systematic review. Journal of Men’s Health.

(5) Saad, F., et al. (2018). The impact of testosterone on cardiovascular function. The Aging Male.

Lo primero y más importante es fomentar estilos de vida saludables: práctica de ejercicio regular, luchar contra la obesidad y el tabaquismo.  

Estudios centrándose en el efecto de la inflamación sobre el riesgo cardiovascular han demostrado la capacidad de las terapias antiinflamatorias que no reducen los lípidos aterogénicos para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes que ya están recibiendo un tratamiento estándar, incluidas dosis altas de estatinas.   

Dr. Alfonso Galán González  – Equipo Médico Neolife

En esta última entrega de artículos sobre lo más novedoso en ateroesclerosis comentaremos las implicaciones clínicas de lo que conocemos a día de hoy y expondremos lo que está por venir en este ámbito. 

Implicaciones clínicas 

Desde una perspectiva terapéutica, tenemos motivos para ser optimistas al abordar la creciente carga del riesgo aterosclerótico. Lo primero y más importante es fomentar estilos de vida saludables; fomentar la práctica de ejercicio regular, evitar refrescos azucarados que sólo contribuyen a la epidemia de obesidad que vivimos y luchar contra el tabaquismo. Y no sólo es una recomendación general y de lógica, tenemos evidencia sólida que nos dice que un estilo de vida saludable puede mitigar, en parte, el mayor riesgo genético de eventos ateroscleróticos que podamos tener. 

Las autoridades deben dar un paso adelante en este ámbito por ejemplo promoviendo zonas peatonales, ciclovías, áreas de juego, y el suministro de alimentos saludables en las escuelas, por ejemplo.  

En segundo lugar, la terapia farmacológica para la aterosclerosis ha avanzado no solo en la mayor disponibilidad de moléculas para atacar a un espectro ampliado de agentes causales sino también al aprovechar los biomarcadores y la información genética para implementar la terapia con mayor precisión. La aplicación de intervenciones basadas en evidencia que abordan los factores de riesgo establecidos proporciona una base firme para futuros avances. 

La introducción de las estatinas (agentes que son muy eficaces para reducir las LDL y que también atacan la inflamación independientemente de los efectos sobre los lípidos) revolucionó la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis.  

Pero además tenemos una molécula como la ezetimiba (inhibe al transportador de Niemann-Pick C1-Like 1 –NPC1L1-, localizado en las microvellosidades intestinales, y responsable de la absorción intestinal de colesterol) que produce reducciones adicionales de las LDL y una disminución adicional de los eventos cardiovasculares. La identificación de mutaciones en PCSK9 como causa de hipercolesterolemia autosómica dominante condujo rápidamente al desarrollo de agentes terapéuticos que pueden mejorar aún más los resultados cardiovasculares en pacientes que ya fueron tratados con estatinas. La inhibición de PCSK9 favorece el reciclaje de los receptores de LDL no degradados a la superficie celular, donde pueden capturar e internalizar LDL y, por lo tanto, disminuye la concentración plasmática de esta lipoproteína altamente aterogénica. Para este objetivo terapéutico también se ha diseñado el Inclisiran (un pequeño ARN interferente que limita la producción de PCSK9) que proporciona una duración de acción notablemente prolongada y podría administrarse dos veces al año o incluso anualmente. 

En EE.UU. se ha aprobado recientemente el ácido bempedoico (un inhibidor de la ATP citrato liasa, enzima que actúa antes de la hidroximetiglutaril coenzima A, el objetivo de las estatinas) para sumarse a la gama de agentes distintos de las estatinas que reducen el LDL.  

Ensayos clínicos a gran escala en curso evaluarán la capacidad de estos nuevos tratamientos reductores de LDL para mejorar los resultados a nivel de reducción de  eventos cardiovasculares.  

Se está investigando un agente de ARN antisentido dirigido a bajar la lipoproteína (a), el primo altamente aterogénico de LDL cuyo tratamiento es un problema ya de larga data en cardiología preventiva. 

Más allá del LDL

Hay estudios investigando la capacidad de agentes como el Pemofibrato en reducir las lipoproteinas ricas en triglicéridos (TGRL) y subir el HDL, ambos fenómenos que pensamos contribuyen al riesgo cardiovascular, como comentamos en los artículos previos de esta serie. Estudios observacionales han apoyado su efecto bajando triglicéridos, TGRL’s y mejorando la composición de las partículas LDL. 

El ‘Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial’ reveló que el ácido eicosapentaenoico, un clásico ácido graso Omega-3, de prescripción médica puede reducir los eventos cardiovasculares sustancialmente en individuos con hipertrigliceridemia. Parte de este beneficio se deberá a la reducción de los triglicéridos en sangre y parte del beneficio puede derivarse de una acción antiinflamatoria. 

Estudios centrándose en el efecto de la inflamación sobre el riesgo cardiovascular como los mencionados en artículos previos, dirigidos a IL-1β (CANTOS) y ensayos con colchicina (COLCOT y LoDoCO2) han demostrado la capacidad de las terapias antiinflamatorias que no reducen los lípidos aterogénicos para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes que ya están recibiendo un tratamiento estándar, incluidas dosis altas de estatinas. Más allá de reforzar la hipótesis del efecto de la inflamación en la aterosclerosis, estos estudios identifican a la colchicina como un agente terapéutico antiinflamatorio definitivamente útil para la aterosclerosis. 

Actualmente existe una revolución en la encrucijada entre diabetes y enfermedad cardiovascular. Hace tiempo que prevalece una visión “glucocéntrica” de las complicaciones diabéticas.  Y es que aunque las complicaciones microvasculares (como la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía) responden a la disminución de la glucosa, el riesgo aterosclerótico elevado en las personas con diabetes había demostrado, hasta hace poco, que no se podía tratar con las intervenciones tradicionales destinadas a bajar la glucemia.  

Estudios recientes con inhibidores de SGLT2 y agonistas del receptor de GLP1 indican que las complicaciones macrovasculares de la diabetes implican mecanismos más allá de la disminución de la glucosa. Estos agentes de última generación prometen hacer avances en la prevención de las complicaciones cardiovasculares de la diabetes (incluido el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y muerte prematura). El éxito de estos fármacos en esa tarea enfatiza que sus mecanismos protectores van más allá de los del control de la glucemia. 

Perspectivas futuras 

Un conjunto amplio de investigaciones fundamentales e investigaciones clínicas ha alterado notablemente los conceptos tradicionales de aterosclerosis y ha permitido que manejemos la ateroesclerosis de forma más eficaz. 

Resumimos el cambio de paradigma explicado en esta serie de artículos en una simple tabla. 

Estos avances en la investigación han surgido de las mejoras en los estudios de genética humana (secuenciación de última generación y otras innovaciones tecnológicas como la secuenciación de ARN) y a disponer de cada vez más herramientas para la manipulación genética de ratones (incluida la edición de genes y la metodología de inducción de células madre pluripotenciales).  

Más allá de los análisis de ADN y ARNm, ha mejorado la comprensión de las funciones de los ARN no codificantes en la aterosclerosis. Los microARN y los ARN largos no codificantes alteran la transcripción de genes implicados en la aterosclerosis. Estos avances sin duda conducirán a nuevas terapias para abordar ese inaceptable y desgraciadamente persistente riesgo cardiovascular a pesar de las intervenciones actuales. 

La transformación de estos avances científicos en terapias que podamos usar de rutina requiere de investigaciones clínicas a gran escala que deben incluir otros segmentos de población (en la población seleccionada) distintos a los clásicos, la aplicación de puntuaciones de riesgo poligénicas puede identificar a los jóvenes que pueden beneficiarse especialmente de los tratamientos preventivos tempranos. 

Y así acabaríamos aquí esta serie de artículos sobre la ateroesclerosis que no tenían otro objetivo que el de mostrar cómo el paradigma de lo conocido está cambiando y evolucionando, como no puede ser de otra manera, abriendo el abanico de terapias para prevenirla y tratarla…y el de individuos que precisan ser investigados y tratados. 

BIBLIOGRAFÍA

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(4) Preiss, D., Tobert, J. A., Hovingh, G. K. & Reith, C. Lipid-modifying agents, from statins to PCSK9 inhibitors: JACC focus seminar. J. Am. Coll. Cardiol. 75, 1945–1955 (2020). 

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(8) Pradhan, A. D. et al. Rationale and design of the pemafibrate to reduce cardiovascular outcomes by reducing triglycerides in patients with diabetes (PROMINENT) study. Am. Heart J. 206, 80–93 (2018).

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(10) Marso, S. P. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J.Med. 375, 311–322 (2016).

(11) Feinberg, M. W. & Moore, K. J. MicroRNA regulation of atherosclerosis. Circ. Res. 118, 703–720 (2016). 

(12) Jaé, N. & Dimmeler, S. Noncoding RNAs in vascular diseases. Circ. Res. 126, 1127–1145 (2020).

La evidencia actual apoya una evolución diferente, mucho más dinámica y discontinua de las placas de ateroma. 

Las observaciones experimentales y humanas coinciden en que el reclutamiento de leucocitos sanguíneos mediado por la activación de las células endoteliales que recubren el lumen arterial es un fenómeno temprano en la formación de la lesión.

Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife

Siguiendo con estos artículos sobre ateroesclerosis vamos a hablar en esta nueva entrega sobre cómo progresan las lesiones ateroescleróticas, las placas.  

Conocer cómo se forman y qué factores influyen en su evolución es vital para evitar su progresión. 

LDL oxidado e inicio de lesiones

La mayoría de las revisiones de los mecanismos de la aterosclerosis postulan un papel fundamental para el LDL oxidado como el motor principal de esta enfermedad. Ya hace dos años escribimos sobre él en estas páginas (aquí). Pero, a pesar de un gran cuerpo de evidencia en este sentido en estudios animales, los estudios humanos que confirmen su papel causal no son tantos. Los ensayos realizados con vitaminas antioxidantes o con un muy efectivo antioxidante lipófilo no han reducido los eventos ateroscleróticos. Quizá la respuesta esté en la observación de que cuando los lípidos oxidados se unen al plasminógeno, pueden activar la fibrinólisis. Por lo tanto, los lípidos oxidados pueden promover la aterogénesis pero también estimular la trombólisis, un efecto opuesto que podría contribuir a esta falta de beneficio neto en los ensayos de estrategias antioxidantes. 

Por tanto, es inteligente que busquemos explicaciones más allá de la hipótesis de oxidación para comprender cómo el LDL causa aterosclerosis.  

El LDL que se agrega en la íntima en asociación con proteoglicanos o respuestas inmunes adaptativas a las LDL nativas, proporcionan mecanismos alternativos a través de los cuales esta lipoproteína promueve la aterogénesis.  

Independientemente del desencadenante o desencadenantes iniciales, las observaciones experimentales y humanas coinciden en que el reclutamiento de leucocitos sanguíneos mediado por la activación de las células endoteliales que recubren el lumen arterial es un fenómeno temprano en la formación de la lesión.  

El endotelio en reposo resiste la unión de los leucocitos sanguíneos. Sin embargo, en un ambiente aterogénico, las células endoteliales pueden expresar moléculas de adhesión leucocitaria que median la adhesión de los glóbulos blancos a la superficie íntima. Mediadores químicos dirigen la migración de los leucocitos adherentes hacia la íntima arterial. Los fagocitos mononucleares proliferan dentro de la capa íntima (el sitio de inicio de la lesión). Estas células engullen los lípidos y se convierten en células espumosas, el sello distintivo de las lesiones ateroscleróticas. Los linfocitos T, los protagonistas de la respuesta inmune adaptativa, interactúan con las células de la inmunidad innata dentro de la íntima.  

La cooperación entre estos constituyentes celulares de la inmunidad innata y adaptativa estimula la producción de citoquinas proinflamatorias que mantienen y amplifican la respuesta inflamatoria local. 

En los seres humanos la íntima contiene células de músculo liso residentes. Otras células de músculo liso (que generalmente se encuentran en la media) pueden penetrar en la íntima, donde se unen a las células de músculo liso residentes para promover la acumulación de matriz extracelular que estas células sintetizan dentro de esta capa íntima en expansión. 

Inexorabilidad de la progresión del ateroma 

Muchos han considerado la aterosclerosis como un proceso “degenerativo” inevitable que progresa continuamente con el tiempo, pero la evidencia actual apoya una evolución mucho más dinámica y discontinua de las placas de ateroma. Los episodios de inflamación sistémica o inflamación regional alejados de la propia placa aterosclerótica pueden provocar “crisis” en la evolución de la placa y estimular una ronda de activación inflamatoria que puede promover la migración celular, la proliferación, la progresión de la lesión y su complicación. 

Las células del músculo liso arterial, que normalmente residen en la capa media de la arteria, entran en la capa íntima, donde pueden proliferar y sufrir metaplasia para convertirse en células parecidas a macrófagos. 

Es posible que la aterosclerosis no se desarrolle de forma continua, sino de una forma en que se alternan fases de relativa inactividad con períodos de rápido crecimiento.  

Cada vez más evidencia emergente apunta a la hematopoyesis (formación de células sanguíneas) como un contribuyente clave a la evolución de las lesiones y como nexo entre la inflamación regional, los estímulos ambientales y la aterogénesis.  

Estrés mental, alteraciones del sueño y lesiones o infecciones en otro punto de nuestro cuerpo puede estimular la hematopoyesis en la médula ósea, aprovisionando de leucocitos que pueden poblar la placa. También la hematopoyesis extramedular, así como la movilización de grupos ya formados de leucocitos en el bazo, proporcionan más leucocitos que pueden anidar en nuestras placas de ateroma en situaciones de estrés. 

De hecho, el trabajo que identificó CHIP (explicado en el artículo previo de esta serie sobre ateroesclerosis) como factor de riesgo subraya el vínculo entre aterosclerosis y hematopoyesis. Estas observaciones han abierto una ventana a la patogénesis de la aterosclerosis y proporcionar un vínculo entre la oncogénesis y la aterogénesis que era insospechada sólo hace unos pocos años.  

La muerte de fagocitos mononucleares en la lesión, y su aclaramiento ineficaz (eferocitosis defectuosa), promueve la formación del núcleo lipídico o necrótico de la lesión aterosclerótica. 

La progresión de la lesión puede ocurrir silenciosamente durante muchas décadas. De hecho, a muchos individuos jóvenes o de mediana edad cuando les hacemos pruebas de imagen tienen lesiones ateroscleróticas subclínicas.

“Placas vulnerables” 

Los episodios agudos como los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares isquémicos (Ictus) que complican la aterosclerosis surgen de la trombosis o formación de coágulos sanguíneos; una alteración física de las placas ateroscleróticas provoca la mayoría de las trombosis agudas.  

El concepto de “placa vulnerable” ha recibido una considerable atención6. Una fractura de la capa fibrosa de la placa (que recubre el núcleo necrótico) expone la sangre circulante y sus proteínas de coagulación a sustancias trombogénicas dentro de la placa, desencadenando una trombosis aguda.  

El casquete fibroso debe su resistencia a la tracción en gran parte al colágeno intersticial. El adelgazamiento de la capa fibrosa surge de una disminución de la síntesis de colágeno y un aumento de su degradación asociado a la inflamación y a la sobreexpresión de colagenasas por las células inflamatorias. Los estudios de autopsias han implicado la rotura del casquete fibroso como la causa de la mayoría de los síndromes coronarios agudos mortales. 

Pero estos estudios post-mortem no suelen mirar cuántas de estas placas con estas características NO están causando complicaciones trombóticas agudas.  

La evidencia reciente ha proporcionado esta información que faltaba y ha demostrado que las placas cubiertas de esta capa fina rara vez causan eventos clínicos, por lo que quizá el término “placa vulnerable” no es el más adecuado.  

En una era de intensa reducción de lípidos, las placas de la clásica morfología vulnerable están en declive. Otro mecanismo de alteración de la placa conocido como erosión superficial, parece estar en aumento y probablemente tiene una fisiopatología diferente. En este caso, el fenómeno desencadenante de una obstrucción coronaria no implica fisura o rotura del casquete fibroso de la placa, sino más bien una discontinuidad en el revestimiento endotelial de la íntima. La aplicación de una modalidad de imagen intravascular conocida como tomografía de coherencia óptica permite identificar la rotura de la placa y ha llevado al desarrollo de criterios para el diagnóstico de erosión probable o definitiva en individuos con síndromes coronarios agudos. Los mecanismos de erosión involucran lesión endotelial, la participación de leucocitos polimorfonucleares y trampas extracelulares de neutrófilos (NET –ver más abajo-) como contribuyentes locales a la formación y propagación de trombos. 

Resumiendo y representando gráficamente estas dos formas de complicación de la placa para facilitar la comprensión:  

En a, vemos la Rotura de placa. Esto implica una fractura o fisura del casquete fibroso que recubre el núcleo lipídico de la placa. Esta alteración física permite el contacto de los factores de coagulación de la sangre con material trombogénico (principalmente el potente factor tisular procoagulante) dentro de la placa. La trombosis resultante puede obstruir el flujo sanguíneo y provocar isquemia cardíaca. Este mecanismo explica aproximadamente dos tercios de los infartos agudos de miocardio, pero parece estar disminuyendo; las terapias preventivas actuales conducen a una reducción de la acumulación de lípidos dentro de las placas y al refuerzo de la capa fibrosa.  

Y en b, observamos lo que sería la erosión superficial. Esta causa de formación de coágulos en las arterias coronarias implica una suerte de descamación de la monocapa endotelial. Los granulocitos atrapados en la placa o adheridos a la membrana basal de la íntima pueden formar lo que se ha venido a llamar trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Los NET son una mezcla de hebras de ADN nuclear que se han desenrollado, varias proteínas granulares de neutrófilos y otras proteínas que se unen de la sangre, formando una especie de reactivo sólido en la superficie de la íntima que puede propagar la inflamación y la trombosis.  

En la próxima (y última entrega) de estos artículos sobre las evidencias actuales sobre ateroesclerosis trataremos de poner todo esto en conjunto para darle sentido desde el punto de vista clínico.

BIBLIOGRAFÍA

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Tenemos nuevas evidencias de cómo la inflamación participa fundamentalmente en la aterogénesis y en la fisiopatología de los eventos isquémicos.

Más allá de la dislipemia, un conjunto convincente de datos experimentales y clínicos ahora indica que atacar directamente a la inflamación puede reducir los eventos cardiovasculares incluso en personas que ya han sido tratadas con el espectro completo de tratamientos efectivos conocidos.

Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife

Inmunidad

Tras ajustar para todos los factores de riesgo tradicionales, La Hematopoyesis monoclonal de potencial indeterminado (CHIP) confiere un riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular igual o mayor que los contribuyentes previamente reconocidos al riesgo cardiovascular, salvo la edad.

Más allá de la dislipemia, un conjunto convincente de datos experimentales y clínicos ahora indica que la inflamación participa fundamentalmente en la aterogénesis y en la fisiopatología de los eventos isquémicos¹. Las respuestas inflamatorias proporcionan una serie de vías que vinculan los lípidos y otros factores de riesgo tradicionales con la aterosclerosis. Por ejemplo, las concentraciones de lipoproteína remanente muestran vínculos con los niveles de proteína C reactiva, un biomarcador de inflamación. Una gran cantidad de evidencia implica la inflamación en la hipertensión².

Las investigaciones experimentales han señalado la participación de la inmunidad innata y adaptativa en la aterosclerosis. Estudios de biomarcadores humanos han demostrado que los indicadores de inflamación predicen el riesgo de enfermedad cardiovascular en una amplia franja de personas con o sin enfermedad cardiovascular manifiesta, e independientemente de todos los factores de riesgo tradicionales³. El reactante de fase aguda conocido como Proteína C reactiva (PCR), que puede medirse con un ensayo altamente sensible (PCR Ultrasensible), es un indicador validado y clínicamente útil del estado inmunológico innato general de un individuo en relación con el riesgo aterosclerótico.

Además de la inmunidad innata (que depende en gran medida de las citocinas y los macrófagos), el brazo adaptativo de la respuesta inmune también opera durante la aterogénesis. Los linfocitos T tienden a agravarla, pero dentro de ellos, los T-helper 2 y las células T reguladoras pueden silenciar este proceso.

Inflamación

La aplicabilidad a los seres humanos de la evidencia experimental que implicaba inflamación en la aterosclerosis ha generado una controversia considerable⁴. Sin embargo, ensayos clínicos recientes han demostrado que atacar directamente a la inflamación puede reducir los eventos cardiovasculares incluso en personas que ya han sido tratadas con el espectro completo de tratamientos efectivos conocidos.

El Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study’ (CANTOS) asignó al azar este anticuerpo que neutraliza la citocina proinflamatoria IL-1β a pacientes con enfermedad arterial coronaria estable un mes, al menos, después de haber tenido un infarto. Estos pacientes tenían una PCR Ultrasensible superior a 2 y un LDL de 81 mg/dl de media. La terapia antiinflamatoria redujo en un 15% la posibilidad de un nuevo infarto, Ictus o muerte de causa cardíaca. Los individuos que respondieron a la neutralización de IL-1β logrando una reducción mayor que la media de PCR lograron una reducción mayor, del 26%.  Eso sí, dado que la IL-1β participa en las defensas del huésped, no fue sorprendente que CANTOS mostrara un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo, de infecciones (incluidas algunas fatales) en los pacientes asignados al azar a canakinumab. Sin embargo, una reducción muy significativa de los casos de cáncer de pulmón incidentes y mortales contrarrestó este riesgo de infección⁵.

La colchicina la hemos usado como antiinflamatorio desde hace muchos años, de hecho, es el estándar de tratamiento para pericarditis. Dos estudios recientes a gran escala han demostrado su eficacia para reducir la recurrencia de eventos cardiovasculares recurrentes tras un síndrome coronario agudo. El ‘Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial’ (COLCOT) mostró una reducción del 23% en necesidad de revascularización en pacientes tratados en la fase inicial después de desarrollar un síndrome coronario agudo (4-30 días)⁶. Eso si, la incidencia de neumonía aumentó a más del doble en el grupo que fue tratado con colchicina.

El estudio ‘Low Dose Colchicine 2’ (LoDoCo2) administró colchicina (5 mg/d) a personas con enfermedad arterial coronaria estable y notificó una reducción de los eventos recurrentes similar a la observada en el COLCOT⁷.

Estos resultados, por supuesto, han reforzado la aplicabilidad clínica de décadas de investigación fundamental sobre las vías inflamatorias en la patogenia de la aterosclerosis. El aumento de infecciones observado con canakinumab y colchicina nos indica que debemos refinar la terapia antiinflamatoria para la ateroesclerosis cara a interferir menos en las defensas del individuo.

CHIP

Recientemente ha surgido un aspecto adicional de riesgo, que también está asociado con la inflamación.

Con la edad, acumulamos mutaciones somáticas en células madre hematopoyéticas de la médula ósea en genes que impulsan el desarrollo de leucemia aguda⁸. Los investigadores que andaban buscando el origen de la leucemia encontraron que los individuos que aparentemente se encuentran bien y no tienen neoplasias hematológicas malignas pueden generar clones de leucocitos que circulan en la sangre periférica y que portan mutaciones en un puñado de los genes causantes conocidos de leucemia.

La prevalencia de esta afección en personas de 70 años supera el 10%, y esta carga aumenta con el envejecimiento. A medida que la población envejece, aumentará la cantidad de individuos que portan estos clones. Como era de esperar, quienes padecen esta afección, conocida como hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), tienen un riesgo de desarrollar leucemia aguda más de diez veces mayor que el de las personas no afectadas. Sin embargo, el aumento de la mortalidad total en personas con CHIP supera con creces el atribuible a la transformación en leucemia aguda.

La enfermedad cardiovascular explica esta brecha en la mortalidad⁹. Tras ajustar para todos los factores de riesgo tradicionales, CHIP confiere un riesgo de

infarto de miocardio y accidente cerebrovascular igual o mayor que los contribuyentes previamente reconocidos al riesgo cardiovascular, salvo la edad.

Se la denomina de “potencial indeterminado” para reflejar la falta de síntomas o hallazgos de laboratorio consistentes en los portadores de estos clones mutantes de leucocitos periféricos y nuestra incapacidad actual para predecir qué individuos con CHIP desarrollarán leucemia o enfermedad cardiovascular.

De hecho, muchos portadores de CHIP (la mayoría) nunca sabrán que lo tienen.

La conexión entre el CHIP e inflamación surge de un trabajo experimental que demostró que los ratones diseñados para simular el CHIP mostraban ateroesclerosis acelerada y una mayor actividad de la vía proinflamatoria del inflamasoma- IL1β- IL6¹⁰.

Las concentraciones del marcador de inflamación PCR Ultrasensible, antes mencionado, desgraciadamente no aumentan de manera constante en individuos con CHIP. Esta observación indica la existencia de aspectos de la inflamación que marcan un aumento del riesgo cardiovascular pero que no son capturados por las mediciones de PCR.

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(10) Libby, P. et al. Clonal hematopoiesis: crossroads of aging, cardiovascular disease, and cancer: JACC review topic of the week. J. Am. Coll. Cardiol. 74, 567–577 (2019).

La evidencia emergente ha estimulado una evolución considerable de los conceptos relacionados con la aterosclerosis y ha puesto en duda muchas nociones anteriores.

La anomalía del perfil lipídico habitual de los pacientes que reciben tratamiento por enfermedad ateroesclerótica ya no es un aumento del Colesterol -LDL, si no una elevación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y unos bajos niveles de HDL.

Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife

Evolución

Estamos siendo testigos de un gran cambio en las personas con riesgo cardiovascular y en las que padecen síndromes coronarios agudos. La enfermedad de las arterias coronarias afecta ahora a un número mayor de mujeres más jóvenes y, con el envejecimiento de la población en muchos países, las personas de edad avanzada representan ahora una proporción cada vez mayor de pacientes con afecciones cardíacas.

Las terapias altamente efectivas (y ahora económicas) para reducir el LDL han contribuido a una caída general del mismo, mientras que la obesidad, la resistencia a la insulina y una dieta alta en carbohidratos favorecen un aumento en la prevalencia de “síndrome metabólico”. 

La evidencia emergente ha estimulado una evolución considerable de los conceptos relacionados con la aterosclerosis y ha puesto en duda muchas nociones anteriores.

El objetivo de esta serie de artículo que hoy empezamos, es revisar esta nueva evidencia en términos comprensibles y mostrar cómo está cambiando el panorama de la aterosclerosis.

Un problema “Global”

Aunque la enfermedad cardiovascular aterosclerótica se consideraba anteriormente un problema que se concentraba en el mundo industrializado, ahora se extiende por todo el mundo. Hemos sido testigos de una “transición epidemiológica”. La mejoría de las condiciones sanitarias, la vacunación y el mejor tratamiento de infecciones agudas han disminuido la prevalencia de enfermedades transmisibles en los países en desarrollo, y ahora más personas sobreviven para experimentar enfermedades crónicas como la aterosclerosis.

La adopción de patrones dietéticos menos saludables también puede haber contribuido a esta tendencia. Muchas personas ahora viven más años y sufren las consecuencias de la aterosclerosis, incluido el infarto de miocardio, la miocardiopatía isquémica (que es la causa más común de insuficiencia cardíaca), los accidentes cerebrovasculares (que a menudo privan a las personas de su independencia, motilidad, cognición o capacidad de comunicación) y la enfermedad arterial periférica, que limita la actividad y pone en peligro las extremidades.

Por supuesto, además de la enfermedad cardiovascular se ven expuestos a otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento como las neurodegenerativas, la artrosis, la osteoporosis o el cáncer.

Cambio de perfil

El candidato clásico para tener un infarto de miocardio era un hombre blanco de mediana edad con hipertensión e hipercolesterolemia, que fumaba cigarrillos. Este panorama ha evolucionado considerablemente en las últimas décadas. Ahora disponemos de terapias eficaces para el tratamiento de la hipertensión arterial y los trastornos lipídicos, y ha mejorado el control de la hipertensión y la hipercolesterolemia.

También podríamos decir que se ha reducido el tabaquismo y, sobre todo, el tabaquismo pasivo con las modificaciones legislativas.

Estamos siendo testigos de un gran cambio en las personas con riesgo cardiovascular y en las que padecen síndromes coronarios agudos. La enfermedad de las arterias coronarias afecta ahora a un número mayor de mujeres más jóvenes y, con el envejecimiento de la población en muchos países, las personas de edad avanzada representan ahora una proporción cada vez mayor de pacientes con afecciones cardíacas.

Una epidemia de obesidad se ha extendido por todo el mundo. El exceso de grasa (especialmente la acumulada en el abdomen) y el hígado graso impulsan la resistencia a la insulina, lo que prepara el terreno para la diabetes y muestra vínculos con la hipertensión. Desde una perspectiva metabólica, las personas de algunas etnias a menudo toleran la acumulación de tejido adiposo visceral particularmente mal. Así, los asíaticos y asiáticos del Sur y las personas de algunas etnias en América Central y del Sur, pueden desarrollar alteraciones metabólicas con menores valores de circunferencia abdominal que los blancos.

La anomalía del perfil lipídico habitual de los pacientes que reciben tratamiento por enfermedad ateroesclerótica ya no es un aumento del colesterol en las lipoproteínas de baja densidad (LDL), si no una elevación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TGRL) y unos bajos niveles de las lipoproteínas de baja densidad alta (HDL)¹. Las terapias altamente efectivas y ahora económicas para reducir el LDL han contribuido a una caída general del LDL, mientras que la obesidad, la resistencia a la insulina que la acompaña y una dieta alta en carbohidratos favorecen un aumento en la prevalencia de un conjunto de signos agrupados bajo el llamado “síndrome metabólico”.

Este síndrome que agrupa un aumento de la circunferencia de la cintura, de TGRL, colesterol HDL bajo, presión arterial alta y aumento de la glucosa en sangre en ayunas, aumentó en un 35% entre 1988-1994 y 2007-2012 en los EE. UU. Las mujeres, los miembros de los grupos minoritarios y las poblaciones de los países en desarrollo soportan, por tanto, una carga cada vez mayor de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas.

De hecho, a pesar de los avances en el control de los factores de riesgo en muchos países de ingresos altos, la enfermedad cardiovascular aterosclerótica ahora predomina en las áreas de ingresos más bajos. El estudio Global Burden of Diseasemuestra que la prevalencia mundial de cardiopatía isquémica ha aumentado de unos 100 millones en 1990 a más de 180 millones de casos en 2019. En algunas regiones de los EE. UU y el Reino Unido, la disminución de la prevalencia de la cardiopatía isquémica, que estaba atribuida al control mejor sobre los factores de riesgo, se ha desacelerado o se ha detenido en el período de 2014 a 2019².

Lípidos y ateroesclerosis ¿qué sabemos ahora?

El LDL, una partícula rodeada por su componente característico de apolipoproteína B, causa aterosclerosis³. Si toda la población mantuviera concentraciones de LDL similares a las de un recién nacido, la aterosclerosis podría ser prácticamente una enfermedad huérfana.

La duración y extensión de la exposición a concentraciones de LDL por encima de lo ideal se asocian con la enfermedad aterosclerótica; las concentraciones elevadas de colesterol LDL de por vida ya han sembrado la semilla de la aterosclerosis en millones de personas, aumentando su riesgo de enfermedad cardiovascular.

Sin embargo, A pesar de las intervenciones eficaces para el control del LDL, la presión arterial y otros factores de riesgo tradicionales, sigue existiendo un riesgo residual considerable de enfermedad cardiovascular aterosclerótica⁴. Por ejemplo, ensayos clínicos recientes de nuevos agentes cardiovasculares realizados en sujetos tratados de manera óptima con la terapia de base estándar, encontraron que aproximadamente 1 de cada 20 tendrá un nuevo evento isquémico en el año posterior a un síndrome coronario agudo y uno de cada diez individuos que sobrevive a un infarto agudo de miocardio en los EE. UU requerirá reingresar en el plazo de un mes.

La mencionada Obesidad con su resistencia a la insulina asociada, el aumento en la contaminación ambiental, la transición de las dietas tradicionales a otras que pueden agravar el riesgo cardiovascular y otras exposiciones que se están investigando como las alteraciones del sueño, pueden mitigar algunos de los avances que se han logrado en estos años en el ámbito que estamos comentando de la prevención cardiovascular.

Investigaciones de cohortes a gran escala, como el estudio de Framingham, revelaron los factores de riesgo de aterosclerosis que ahora consideramos “tradicionales” ⁵.

Sin embargo, pensamos ahora que éstos ya no captan la realidad contemporánea de la aterosclerosis. Las puntuaciones de riesgo genético se han perfeccionado continuamente e incorporan un número cada vez mayor de variantes heredadas que influyen en los eventos ateroscleróticos. Dado que estos paneles genéticos pueden predecir el riesgo desde el nacimiento, pueden informar la asignación temprana dirigida de medidas preventivas en individuos más jóvenes que tienen una predilección genética aumentada para desarrollar enfermedad aterosclerótica. De hecho, las medidas del estilo de vida parecen mitigar el riesgo de eventos cardiovasculares en todo el espectro de riesgo genético estimado. Sin embargo, la capacidad de incluso la última generación de puntuaciones de riesgo genético para mejorar la predicción de eventos ateroscleróticos sobre algoritmos más tradicionales sigue siendo controvertida.

Investigaciones recientes han desafiado y ampliado los factores de riesgo tradicionales. Con las tendencias globales hacia una disminución del LDL y la introducción de terapias altamente efectivas para disminuirlo, así como terapias antihipertensivas económicas y eficaces, estos factores de riesgo crónico contribuyen menos hoy que en años anteriores. A pesar de décadas de creencia de que el HDL protege de la aterosclerosis, estudios genéticos humanos recientes y el fracaso de varias medidas farmacológicas para elevar el HDL, han puesto en duda el efecto protector del HDL  para reducir los eventos ateroscleróticos⁶. Sin embargo, no tiramos la toalla; estudios de aleatorización mendeliana han proporcionado cierto apoyo al efecto protector de HDL y, además, los atributos funcionales de las fracciones de HDL que no son capturados por las mediciones clásicas de las concentraciones de colesterol HDL total (como la capacidad de mediar la salida de colesterol o las acciones antiinflamatorias) aún pueden ejercer efectos anti-ateroscleróticos⁷.

El riesgo que supone la concentración plasmática de triglicéridos (un biomarcador de una clase de lipoproteínas que incluye las TGRL) se pasó por alto durante muchos años. Y una clasificación reciente de los factores de riesgo relevantes degrada la HDL como factor protector apuntando a las TGRL como un potente predictor de riesgo cardiovascular⁸. Los estudios genéticos, en este caso, no hacen más que apoyar este rol causal de las TGRL en la aterosclerosis y sus complicaciones. Las variaciones genéticas que afectan la lipoproteína lipasa -un enzima que regula las concentraciones plasmáticas de triglicéridos- alteran la tasa de eventos ateroscleróticos, y estos hallazgos proporcionan una fuerte evidencia genética humana del papel causal de TGRL en su patogénesis.

El componente triglicérido de las TGRL no parece explicar su aterogenicidad. Las TGRL, como las LDL, porta apolipoproteína B; también contienen colesterol y pueden entregarlo eficazmente a los macrófagos en el ateroma. Las TGRL provocan inflamación, en parte debido a su contenido de apolipoproteína CIII. Las concentraciones de TGRL se correlacionan mejor con el estado inflamatorio que presenta el propio LDL. Este reenfoque en TGRL como factor de riesgo causal, y la falta de capacidad de acción de la alteración de HDL hasta ahora, tiene implicaciones terapéuticas notables.

Los estudios epidemiológicos observacionales han asociado durante mucho tiempo la lipoproteína (a), con riesgo aterotrombótico y valvulopatía calcificada aórtica⁹.

Estas observaciones son consistentes en un amplio espectro de pacientes, factores de riesgo y terapias concomitantes, incluidos los pacientes con colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad <70 mg / dl. Las estatinas, desgraciadamente, tienden a aumentar los niveles de Lp (a), posiblemente contribuyendo al “riesgo residual” observado en los estudios y en la vida real.

Continuaremos desvelando más detalles en la siguiente y definitiva entrega de esta serie de artículos.

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