El exposoma se define como todos esos factores no genéticos a los que estamos expuestos a lo largo de toda la vida y que van a condicionar nuestro estado de salud y enfermedad.

La OMS estima que aproximadamente un 25% de las enfermedades se relacionan con estos factores no genéticos, que podrían evitarse. De ahí que aporte una información extremadamente valiosa en el diseño de estrategias preventivas, diagnósticas y terapeúticas en la medicina del futuro.

Dra. Débora Nuevo – Equipo Médico Neolife

¿Qué entendemos por EXPOSOMA?

Los distintos rasgos que presenta cada persona es lo que denominamos fenotipo, que es producto de la combinación de genes de cada persona (lo que se denomina genotipo) dentro de un entorno determinado.

Lo que entendemos como exposoma, término acuñado por C. Wild en 2005, es el conjunto de todos aquellos factores ambientales (no genéticos) a los que cada individuo está expuesto desde el momento de la concepción y que pueden condicionar el estado de salud o enfermedad.

Esta denominación abarca múltiples factores, que además varían a lo largo del tiempo, y que podemos resumir en 3 grupos o dominios:

• Dominio Externo General incluye factores sociales, económicos y psicológicos, como pueden ser la educación, el clima, el estrés psicológico, la situación social o financiera.
• Dominio Externo Específico donde encontraríamos la influencia de los agentes infecciosos, contaminantes químicos y ambientales, la radiación, consumo de alcohol y tabaco, la profesión u ocupación y las intervenciones médicas.
• Dominio Interno que hace referencia al metabolismo, a las hormonas circulantes, la microbiota, la inflamación, la peroxidación lipídica, el estrés oxidativo y el envejecimiento.

Variabilidad y ventanas de susceptibilidad del exposoma

Para que factores que no son genéticos puedan impactar sobre la salud, tienen que ser capaces de alterar la biología a distintos niveles (alterando la microbiota, interactuando en procesos metabólicos, descompensado rutas celulares habituales…)

Por eso el exposoma resulta especialmente difícil de abarcar. No solo por la variabilidad de su naturaleza sino porque además, se modifica a lo largo del tiempo, es decir, es dinámico.

Su efecto depende de la dosis o el nivel de exposición, así como del momento en el que se produce, por lo que hablamos de variabilidad intrapersonal.

Y este efecto no resulta ser el mismo en todos los individuos, existiendo grupos poblacionales más susceptibles que otros, dando lugar también a variabilidad interpersonal.

Por otro lado hay que destacar la existencia de ventanas de susceptibilidad, que son los periodos concretos a lo largo de la vida de un individuo en los que resulta especialmente sensible a determinadas exposiciones. Un ejemplo es la especial susceptibilidad a muchos factores en edades tempranas de las vidas, que pueden condicionar eventos importantes en etapas posteriores.

¿Cómo estudiamos el exposoma?

Debido a la complejidad que abarca el término exposoma, el abordaje ha de ser multidisciplinar e integral.

Para obtener los datos para el estudio del exposoma la biomonitorización es la estrategia más utilizada. Hay dos tipos de biomonotorización, que a su vez se complementan aportando una visión más completa:

• Biomonitorización humana: Consiste en recoger muestras biológicas, normalmente sangre u orina. Se analizan las concentraciones de los tóxicos o contaminantes y sus metabolitos. Igualmente se miden otros parámetros que se comparan con valores de referencia.
• Biomonitorización ambiental: Recoge muestras ambientales que podrían ser alimentos, agua o aire y así relacionar su presencia y el nivel de exposición al ambiente de los diferentes grupos poblacionales.

Los biomarcadores a su vez pueden ser:

• De exposición, indicando tan solo la presencia de una sustancia.
• De efecto, evidenciando alteraciones bioquímicas, fisiológicas o de comportamiento que se asocian con enfermedades.
• De susceptibilidad, en relación con la capacidad para responder a la exposición de un factor no genético.

El exposoma en la salud y enfermedad

Según la OMS entre las 10 primeras causas de muerte en relación con el ambiente donde se desarrolla la vida de una persona se encuentran las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades oncológicas y las respiratorias.

Enfermedades cardiovasculares

Es de sobra conocido el papel de la dieta sobre el sistema cardiovascular. Así una alimentación rica en sal o grasas puede conducir al desarrollo de HTA o dislipemia, que a su vez son factores de riesgo para padecer arterioesclerosis, infarto de miocardio o ictus.

La microbiota está ampliamente relacionada también con el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. Determinados alimentos y componentes de la flora intestinal se han vinculado con un mayor riesgo de arterioesclerosis. Un ejemplo es la L-Carnitina que procede de carnes o derivados lácteos y que es metabolizada por la microbiota intestinal generando, entre otro compuestos, N-óxido de trimetilamina, que promueve los procesos inflamatorios cardiovasculares.

La contaminación, el ruido o los hábitos de vida, son también factores que pueden ser evitados disminuyendo la incidencia de enfermedades cardiovasculares.

La identificación temprana de estos factores de exposición y su eliminación son estrategias claves para el desarrollo de planes preventivos en función del exposoma de cada individuo.

Enfermedades oncológicas

El cáncer es una enfermedad multifactorial, y todavía se desconocen gran cantidad de los factores implicados. Sin embargo, parece clara la vinculación de algunos factores no genéticos con el desarrollo del cáncer.

Un factor típicamente vinculado al cáncer de piel es la exposición al sol. Se sabe que la radiación UV ocasiona mutaciones en el ADN de las células cutáneas.

Además, algunas sustancias como los pesticidas, algunos contaminantes del aire, tóxicos que están presentes en determinados alimentos o en el agua (por ejemplo el arsénico), igual que otros como la actividad física o el ritmo circadiano también están estrechamente relacionados con el cáncer de piel.

El cáncer de mama también se ve influenciado por el exposoma. La exposición a ciertas sustancias como el dicloro difenil tricloroetano (DDT), hidrocarburos policiclícosaromáticos (PAH) y metales pesados durante ciertas ventanas de susceptibilidad (como la etapa prenatal, la gestación o la menopausia) está fuertemente vinculada con el desarrollo de esta patología.

El cáncer de pulmón tiene como principal factor de riesgo no genético el tabaquismo. El 80-90% de los cánceres de pulmón aparecen en fumadores o exfumadores.

Enfermedades respiratorias

Aquí nuevamente el tabaco es el responsable de patologías respiratorias crónicas como el EPOC o el asma. Además, la exposición al tabaco durante la fase prenatal también incrementa el riesgo de alteraciones en la función pulmonar del feto y el desarrollo de enfermedades.

Las alergias y el asma están estrechamente vinculadas con los contaminantes ambientales. El cambio climático, la contaminación urbana y la pérdida de biodiversidad son claves en el desarrollo de alergias.

Enfermedades endocrinas

El exposoma también tiene una importante implicación en el desarrollo de patologías endocrinas. Se ha demostrado recientemente que algunos compuestos actúan como disruptores endocrinos alterando rutas hormonales. Estos compuestos a nivel molecular presentan estructuras muy parecidas a algunas hormonas por los que pueden suplantar su papel en distintos pasos de la ruta de funcionamiento.

Un ejemplo de estos disruptores endocrinos son los ftalatos empleados como plásticos y formando parte de PVC, cosméticos o productos de higiene y cuidado personal. Estos compuestos de gran contenido lipídico, una vez en sangre pueden avanzar a cualquier parte del cuerpo. En testículos u ovarios son capaces de alterar la secreción de hormonas y ocasionar problemas de fertilidad.

También en el desarrollo de DM II, una dieta poco saludable, el sedentarismo o determinantes componentes ambientales pueden jugar un papel clave.

El exposoma y el envejecimiento

En envejecimiento es un proceso natural y fisiológico.

A nivel molecular se traduce en una inestabilidad genómica, un desgaste y acortamiento de telómeros y en una serie de alteraciones epigenéticas que llevan a una alteración en la función mitocondrial y a la senescencia celular.

Sin embargo, no todos envejecemos de la misma manera. En envejecimiento es un proceso biológicamente complejo, donde intervienen factores genéticos y ambientales. Es el exposoma el encargado de marcar la diferencia hacia un envejecimiento saludable con un componente genético similar. Algunos factores no genéticos se han asociado con el mantenimiento de los telómeros que es una estupenda medida para evaluar el envejecimiento.

Se sabe que la contaminación, el tabaquismo, la obesidad y la mala calidad del sueño tiene un efecto negativo sobre la longitud telomérica.

Así, el estudio de la influencia del exposoma en el envejecimiento celular puede ser un punto clave en la medicina del futuro para alcanzar un envejecimiento saludable.

BIBLIOGRAFÍA

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(3) Olea N, Casas M, Castaño A, Mendiola J, Vrijheid M. Informe Anticipando. Exposoma. Fundación Instituto Roche. 2020. institutoroche.es

(4) https://www.vidasostenible.org/que-es-el-exposoma/

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El sobrecrecimiento bacteriano o SIBO se caracteriza por un exceso de flora colónica en el intestino delgado, causando diversos síntomas digestivos y en algunos casos más severos, un cuadro de malabsorción.

La flora intestinal es un ecosistema complejo compuesto de más de 500 especies bacterianas distintas que colonizan el tracto digestivo desde el nacimiento, manteniendo una composición relativamente estable a lo largo de la vida.

Dra. Débora Nuevo Ejeda – Equipo Médico Neolife

Cuando las bacterias del colon invaden el Intestino Delgado.

El sobrecrecimiento bacteriano o SIBO se caracteriza por un exceso de flora colónica en el intestino delgado, causando diversos síntomas digestivos y en algunos casos más severos, un cuadro de malabsorción.

Microbiota intestinal: un complejo ecosistema

La flora intestinal es un ecosistema complejo compuesto de más de 500 especies bacterianas distintas que colonizan el tracto digestivo desde el nacimiento, manteniendo una composición relativamente estable a lo largo de la vida.

Tal es el número y la diversidad de esta microbiota que las bacterias presentes en el tracto intestinal son mucho más numerosas que las células eucariotas de un ser organismo.

El estómago y el intestino delgado albergan una cantidad bastante pequeña de bacterias debido a los ácidos gástricos y a los efectos de la peristalsis.

Lactobacillus enterococos, aerobios gram-positivos y anaerbios facultativos son los que predominan en el yeyuno y no exceden lo 10⁴ organismos/ml.

Los bacteroides son los que más abundan en el colon y resulta extraño encontrarlos en el intestino delgado.

El ileon terminal representa una zona intermedia entre la flora aerobia de estómago y el intestino delgado y los microorganismos anaerobios del colon. Cuando la válvula ileocecal es disfuncional o ha sido resecada quirúrgicamente, el ileon terminal es muy parecido microbiológicamente hablando al colon.

Epidemiología: ¿Quiénes son más susceptibles?

La prevalencia del SIBO no está del todo clara y depende de la población estudiada, y especialmente del método empleado en el diagnóstico.

Lo que parece claro es que la población anciana puede resultar particularmente susceptible, principalmente por la menor acidez gástrica y el consumo de determinados fármacos que pueden causar hipomotilidad.  La hipocloridria podría ser una importante causa de malabsorción oculta en las personas mayores.

También patologías como la pancreatitis crónica, las enfermedades inflamatorias intestinales y alteraciones de la motilidad intestinal se asocian hasta en un 90% de los casos a la presencia de SIBO.

Etiología: ¿Cuáles son los factores de riesgo del SIBO?

Hay distintas condiciones que predisponen al SIBO porque alteran las defensas de la mucosa intestinal.

• Alteraciones de la motilidad: En el intestino delgado las fuerzas propulsivas y especialmente la fase II del complejo motor migratorio limita la capacidad de las bacterias para colonizar ella partes proximas del intestino. Esta motilidad puede verse dañada por una enteriris rádica, la amiloidosis o la esclerodermia. Pero también en trastornos tan comunes como la diabetes Mellitus, el hipotiroidismo o la neuropatía que acompaña a la enfermedad de Parkinson. También es importante mencionar en este apartado la enfermedad celiaca, el que el estado inflamatorio crónico de la mucosa dificulta el aclaramiento intestinal. Esta puede ser la razón por la que algunos pacientes que no responden a la dieta sin gluten, mejoran finalmente tras la administración de tandas intermitentes de antibióticos.
• Rotura de las barreras anatómicas: Bien por una cirugía (como la extirpación de la válvula ileocecal o el bypass gástrico en el tratamiento de la obesidad) o por otro tipo de desórdenes como la aparición de una fístula enterocólica (el caso más habitual es el de la Enfermedad de Crohn), tumores del intestino delgado, diverticulosis o vólvulos.
• Alteraciones metabólicas y sistémicas: Además de la ya mencionada neuropatía de la diabetes o el hipotiroidismo, desórdenes como la insuficiencia pancreática, la cirrosis y el hígado graso pueden llevar a un sobrecrecimiento bacteriano.
• Alteraciones imnunológicas: Las inmunoglobulinas presentes en las secreciones intestinales son fundamentales para mantener el equilibrio y homeoestásis de la microbiota. Paciente con una deficiencia de IgA, inmunodeficiencia común variable o una inmunodeficiencia adquirida (por ejemplo en el VIH) pueden incrementar de manera considerable el riesgo de SIBO.

Fisiopatogénesis: efectos del SIBO sobre la mucosa intestinal y repercusiones sistémicas.

El deterioro de la absorción de nutrientes puede atribuirse al daño de la flora bacteriana sobre el enterocito por adherencia de las bacterias, producción de enterotoxinas y el efecto de producción de ácidos biliares desconjugados como el litocólico.

• La malabsorción de carbohidratos responde básicamente a dos mecanismos: por un lado, la degradación intraluminal de los azúcares lleva a la producción de ácidos grasos de cadena corta que aumentan la osmolaridad del líquido intestinal favoreciendo a la diarrea.  Y por otra parte, el daño del enterocito conduce a un déficit de disacaridasa. Los azúcares no absorbidos son fermentados por las bacterias produciendo elevadas cantidades de gas (CO_2, H₂ y Metano) que justifican la flatulencia y la distensión abdominal.

• Malabsorción de grasas: el exceso de bacterias del SIBO en Intestino delgado desconjugan las sales biliares favoreciendo que se absorban en el yeyuno. Esto hace que la concentración que llega a la luz intestinal de partes más distales sea insuficiente provocando esteatorrea y pérdida de Vitaminas liposolubles. Además los ácidos biliares libres ejercen un efecto tóxico sobre la mucosa aumentando la secereción de agua y electrolitos a la luz intestinal, de ahí el carácter tan acuoso de la diarrea en estos casos.
• Malabsorción de proteínas: el daño del epitelio intestinal lleva a un dñeficit en la producción de aminoácidos y algunos precursores de proteínas presentes en la luz intestinal son degradados por las bacterias. Esto conduce a una entropatía pierde-proteinas en principio reversible asociada al SIBO.

Manifestaciones clínicas, analíticas y endoscópicas.

La presentación clínica puede variar desde una simple astenia hasta un síndrome abigarrado de malabsorción.

Los síntomas más típicos son la diarrea, normalmente esteatorrea (heces muy abundantes, pegajosas y brillantes), distensión y dolor abdominal, plenitud postpandrial, pérdida de peso.

También se pueden encontrar manifestaciones derivadas de las deficiencias vitamínicas como la anemia macrocítica o la ataxia sensorial y parestesias en los casos más severos de déficit de vitamina B₁₂. La hipocalcemia puede causar parestesias perorales o calambres musculares y el déficit de vitamina D puede producir alteraciones en el metabolismo óseo. En casos de extrema gravedad se han descrito alteraciones del estado mental asociado a una acidosis láctica tras una comida especialmente rica en carbohidratos.

Entre los hallazgos analíticos no es infrecuente encontrar anemia macrocítica, niveles bajos de vitamina B_12, tiamina y niacina, y elevados de folato o vitamina K. En casos más raros puede verse anemia microcítica secundaria a sangrados por pequeñas úlceras  o cuando se asocia a ileitis o colitis.

Los pacientes con enteropatía pierde-proteinas asocian además microalbuminemia.

La endoscopia suele ser bastante inespecífica, solo en algunos casos severos pueden encontrarse hallazgos de colitis o ileitis asociada. Anatomatológicamente no hay datos específicos pudiendo visualizarse en algunos casos eosinofilia, criptitis, aplanamiento de las vellosidades  o linfocitosis entraepitelial.

¿Cómo diagnosticamos un SIBO?

Debemos sospechar un SIBO en aquellos pacientes que presenten hinchazón abdominal, flatulencias, molestias intestinales y diarrea crónica.

El diagnóstico se confirma con un test de hidrógeno positivo o una concentración bacteriana en yeyuno superior a 10 3 unidades formadoras de colonias/ml. Normalmente se prefieren los test de hidrógeno por se más sencillos, no invasivos y más accesibles.

• Test de hidrógeno espirado.

El principio de estos test es la administración de un carbohidrato (lactulosa, d-xilosa, glucosa) que al ser degradado por las bacterias produce un aumento de hidrógeno espirado en pacientes con SIBO. La ingestión de alimentos como pan, fibra y pastas, el consumo de tabaco o la presencia de bacterias en la cavidad oral y la enfermedad pulmonar pueden disminuir la exactitud diagnóstica. El diagnóstico se establece cuando los niveles de hidrógeno espirado aumentan más de 10 partículas por millón (ppm) sobre el basal o en 2 muestras consecutivas durante los primeros 60 minutos del estudio si los niveles de hidrógeno basal exceden 20 ppm.

El test de la D-Xilosa parece tener mejor sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de SIBO ya que es metabolizada principalmente por bacterias Gram negativas, siendo el sustrato idóneo para el SIBO.

• Aspirado yeyunal y cultivo directo del contenido intestinal

Aunque es considerado el Gold Standar para el diagnóstico,  su uso no es muy común salvo en áreas de investigación y tiene sus limitaciones, como la potencial contaminación de la flora orofaríngea y el hecho de que las bacterias a veces se distribuyen de forma parcheada y se pude aspirar contenido donde no estén presentes.

Tratamiento : ¿Cuál es el manejo del SIBO?

El tratamiento principal son los antibióticos dirigidos a reducir el sobrecrecimiento de bacterias. Además en algunos casos también será necesario corregir las enfermedades de deficiencias nutricionales asociadas (ileitis, colitis, Deficit de Vit B12, Vitamina D).

• Terapia antibiótica

La antibioterapia dependerá del tipo de sobrecrecimiento, de los factores de riesgo, de las resistencias y de las posibles alergias.

La pauta más utilizada es el uso de Rifaximina 400-600 mg 3 veces al día durante 14 días. La rifaximina no se absorbe en el intestino y es bien tolerada.

Cuando el sobrecrecimiento es principalmente de gérmenes metanógenos se recomienda añadir Neomicina 500 mg 2 veces al día.

Otros antibióticos utilizados son el Ciprofloxacino Norfloxacino, Trimetroprim-sulfametoxazol, tetraciclinas y amoxicilina-ac. clavulánico.

En algunos casos cuando no hay mejoría de los síntomas o una recurrencia temprana (antes de los 3 meses) es necesario realizar un segundo ciclo de antibióticos.

La dieta también juega un papel importante, especialmente cuando los antibióticos no son bien tolerados. Una dieta libre de lactosa, y con reemplazo de vitaminas y corrección de deficiencias en nutrientes (magnesio, calcio) es indispensable en el abordaje de esta patología. En casos extremos se pueden emplear dietas elementales por 10-14 días.

¿Cómo prevenimos el SIBO?

Lo principal es eliminar los factores que lo predisponen, como los fármacos que disminuyen la motilidad (opiáceos, benzodiacepinas..) o tratar las patologías asociadas (diabetes, parkinson, celiaquía…).

Algunos pacientes requieren terapia antibiótica profiláctica. Esta se reserva para aquellos que presentan cuatro episodios o más de SIBO en menos de un año o que asocian factores predisponentes (diverticulosis yeyunal, Síndrome de Intestino Corto…).

En estos casos la terapia consiste en ciclos de antibióticos que van rotándose y se administran 5 días al mes.

Otras terapias recomendadas son el uso de probióticos o de estatinas que disminuyen la producción de matano, aunque su papel no está del todo comprobado.

BIBLIOGRAFÍA

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A inicios del 2021, el CoV-2 ya ha infectado a más de 90 millones de personas y se ha cobrado la vida otros casi 2 millones en todo el mundo. La vacuna es la única herramienta útil para detener el avance del virus y erradicar la pandemia.

Actualmente están disponibles 2 vacunas: la de Pfizer-BioNTech y la de Moderna. Ambas vacunas están incluidas dentro del grupo ARNm. Pero, ¿cómo funcionan estas vacunas?,  ¿qué tipos de vacunas existen? y ¿cómo hemos conseguido disponer de una vacuna efectiva y segura en tiempo “record”?.

Dra. Débora Nuevo Ejeda – Equipo Médico Neolife

Nuestra defensa frente a las infecciones:  EL SISTEMA INMUNE

Para entender cómo funcionan las vacunas, es fundamental  comprender primero cuál es el mecanismo de acción de nuestro sistema inmune.

A groso modo podríamos decir que los glóbulos blancos o leucocitos son los encargados de la defensa de nuestro organismo. Igualmente, de una manera sencilla podemos diferenciar 3 tipos de células blancas con un papel primordial en la defensa de nuestro organismo frente a las infecciones:

• Los macrófagos: este tipo de glóbulo blanco rodea a los microorganismos y los destruye, extrayendo algunas partículas (llamadas antígenos) que estimulan la acción de otros componentes del sistema inmune.
• Linfocitos B: estas células blancas son las responsables de la inmunidad humoral. Secretan anticuerpos que reconocen las moléculas antigénicas. Otra de sus funciones es presentar estos antígenos a los linfocitos T y regular así la respuesta inflamatoria.
• Linfocitos T: son los glóbulos blancos especializados en la respuesta inmune celular, que va dirigida principalmente contra organismos que se replican dentro de la célula (como por ejemplo los virus).

Cuando entramos en contacto por primera vez con el CoV-2, nuestro cuerpo puede tardar hasta semanas en ponerse en marcha y usar de forma efectiva todas estas estrategias para luchar contra el virus. Sin embargo, si nos volvemos a encontrar con el mismo virus, los linfocitos T de memoria empiezan a actuar rápidamente y los linfocitos B reconocen antígenos que ya le son familiares y empiezan a producir anticuerpos dirigidos contra el atacante.

¿Cómo funcionan las vacunas?, ¿qué tipos de vacunas contra la COVID existen actualmente?

Las vacunas ayudan a que todo este proceso se pueda desarrollar fácil y rápidamente sin necesidad de contraer previamente la infección.

En el panorama actual hay 3 tipos de vacunas contra el coronavirus que ya están disponibles o en fase 3:

• Vacunas ARNm: son un tipo de vacunas que dan instrucciones a nuestras células para producir proteínas del virus. En realidad, contienen una pequeña parte del código genético que enseña a nuestras células a fabricar una proteína, “proteina Spike”, que se encuentra en la superficie del virus y es la responsable de que el virus se agarre a la superficie de nuestras células y penetre en ellas. Esta proteína es también reconocida de una manera especial por nuestro sistema inmune como extraña y empieza a producir anticuerpos, como si entráramos en contacto con el virus causante de la infección. Pero esta vacuna en ningún caso contiene ningún virus ni partes del mismo.

• Vacunas de subunidades proteicas: estas vacunas lo que contienen son proteínas inocuas del virus, pero no el germen entero. Como pasa con las anteriores, nuestro organismo detecta proteínas ajenas y comienza a crear linfocitos T y anticuerpos. De esta manera si nos infectáramos en el futuro, las células de memoria reconocerían el virus y empezarían la lucha aprendida.
• Vacunas de vectores virales: estas vacunas se basan en versiones de un virus vivo muchas veces diferente y atenuado, que contiene material genético del CoV-2 (esto es llamado vector viral). Este vector viral una vez en nuestras células las instruye para que produzca una proteína exclusiva del coronavirus contra el que nuestro organismo empieza a fabricar linfocitos T y B, que estarían ya preparados si nos infectáramos en el futuro.

En la actualidad, las 2 vacunas disponibles (la de Pfizer y la de Moderna), son ambas del primer tipo: vacunas ARNm. Es un tipo de vacuna bastante novedoso, aunque llevaban en estudio un tiempo largo. Su producción completamente in vitro, facilita precisamente eso, la producción en grandes cantidades aunque su almacenaje a bajas temperaturas es algo más complicado.

Desarrollo de las vacunas

Las vacunas pasan en su desarrollo por tres estadíos (fase I, Fase II y Fase III). Estos pasos ocurren de manera secuencial y cada uno de ellos, suele llevar varios años hasta que se completa. En la vacuna contra el COVID este proceso se ha acelerado de una manera sin precedentes, de tal forma que pasos que duraban años, se han terminado en solo unos meses. Aun así, los criterios se seguridad han permanecido intactamente exigentes.

El proceso de creación de las vacunas ha sido el siguiente:

• Ensayos preclínicos: las candidatas iniciales a vacuna son administradas en animales (típicamente ratones), y se mide la respuesta inmunológica resultante. Para proseguir hacia las siguientes fases se tiene que generar una respuesta inmunológica adecuada, además de probarse su seguridad en animales. En el caso de la vacuna contra la COVID, se administró y estudió también en primates no humanos en esta fase.
• Ensayos clínicos de Fase I: Las pre-vacunas que han generado respuesta inmunológica sin toxicidad en animales avanzan a ensayos en humanos. Habitualmente se eligen 100 sujetos o menos, sanos. El objetivo fundamental de esta fase es probar la seguridad de la vacuna experimental aunque también se testa su inmunogenicidad. Igualmente en este paso se investigan los rangos de dosis. Los primeros sujetos reciben dosis, incrementándose la dosis en los siguientes sujetos en recibirla. Se vigila de forma muy exhaustiva y diaria los posibles efectos adversos, tanto locales como sistémicos. La temperatura, la inflamación y el eritema en la zona de inyección, así otras reacciones más graves que pudieran interferir en la realización de una actividad normal, son monitorizados todos los días.
• Ensayos clínicos Fase II: El objetivo aquí es asegurar la eficacia y la efectividad de la respuesta inmune en un número más amplio de sujetos, generalmente varios centenares. En el caso de los estudios de la vacuna COVID-19, las Fases I y II y las Fases II y III se combinaron sin una transición escalonada entre fases.
• Ensayos clínicos Fase III: Los sujetos en este estadío son asignados de forma aleatoria y ciega, bien a un grupo control con placebo o al grupo que recibe la vacuna. El objetivo es valorar la eficacia de la vacuna en la reducción de la incidencia de la enfermedad. Para ello se emplea la siguiente fórmula: (tasa de ataque en no vacunados – tasa de ataque en vacunados/ tasa de ataque en no vacunados x 100).

Vacuna Pfizer (BNT162b2)

Es una vacuna ARNm desarrollada en una nanopartícula lipídica que contiene las instrucciones para expresar la proteina Spike en toda su longitud.

Son 2 dosis separadas 21 días y administradas en una inyección intramuscular en la parte superior del brazo.

Está indicada para mayores de 16 años.

En los ensayos clínicos se registró una efectividad del 95 % en la prevención de casos de COVID-19 confirmados en laboratorio en personas sin evidencia de infecciones previas.

La mayoría de los efectos secundarios observados fueron leves o moderados. Los efectos más comunes fueron locales: dolor, hinchazón y enrojecimiento en el brazo donde se recibió la vacuna, y generalmente dentro de los 7 primeros días tras la administración. Los efectos secundarios generales más comunes incluyen escalofríos, dolor de cabeza y cansancio, y fueron más frecuentes después de recibir la segunda dosis.

Vacuna Moderna (mRNA-1273)

Esta vacuna fue una de las primeras vacunas contra el SARS-CoV-2 en producirse. Se desarrolló y administró en humanos tan sólo después de 2 meses de publicarse la secuencia genómica del SARS-CoV-2

Igual que la vacuna de Pzifer se incluye en el grupo de las vacunas ARNm y se ha desarrollado en una nanopartícula lípidica donde en encuentra el RNAm para expresar la proteina Spike en toda su longitud.

La forma de administrarla es la misma, dos inyecciones intramusculares aplicadas en la parte superior del brazo, esta vez separadas con un mes de diferencia (28 días).

Indicada para mayores de 18 años, sus efectos secundarios son los mismos que los de la vacuna desarrollada por Pfizer.

Su efectividad en los ensayos clínicos quedó demostrada en una 94,1% en la prevención de casos de COVID-19 confirmados en laboratorio en personas que recibieron dos dosis y que no registraban evidencia de infecciones previas.

Ambas vacunas están desaconsejadas en:

• Pacientes con una reacción alérgica graves grave (anafilaxis) o una reacción alérgica inmediata, aunque no sea grave (al cabo de 4 horas después de haberse vacunado, y con síntomas como urticaria, hinchazón o sibilancia) a algunos de los ingredientes de la vacuna ARNm contra el COVID-19.
• Tampoco deben recibir la segunda dosis de la vacuna aquellos pacientes que tras recibir la primera dosis presenten una reacción alérgica grave o inmediata.
• Consideración especial para embarazadas: los datos de seguridad de las vacunas contra el COVID-19 en embarazadas y mujeres en periodo de lactancia son limitados, simplemente porque no se han estudiado. Sin embargo, se cree que es poco probable que presenten un riesgo específico.

¿Qué vacunas están en camino?

Actualmente varias vacunas se encuentran ya en Fase III y se espera que la aprobación para su distribución y administración en población general sea en muy breve periodo de tiempo.

A diferencia de las 2 disponibles al momento de redacción de este artículo, las vacunas por llegar son además del tipo subunidades proteicas o de virus atenuados o que emplean vectores virales.

• Novavax (NVX-CoV2373): vacuna de subunidades proteicas que contiene Glicoproteinas Spike. También sería administrada en 2 dosis intramusculares sepradas 21 días.
• Universidad de Oxford, AstraZeneca y Serum Institute of India ( ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222): esta vacuna utiliza como vector un adenovirus de chimpancé para expresar la proteína Spike y desencadenar la misma respuesta inmunológica. Se administra intramuscularmente la primera dosis y tras 28 días se evaluaría la necesidad de una segunda dosis.
• Janssen ( Ad26.COV2.S): como la anterior se trata de una vacuna que utiliza como vector un adenovirus para expresar una proteína Spike estable. Esta vacuna parece que sería capaz de neutralizar el virus y producir anticuerpos después de una sola dosis intramuscular.
• Gamaleya Institute (Sputnik V): esta vacuna rusa también emplea la replicación de un adenovirus para producir la proteína Spike completa. Igualmente serían 2 dosis administradas intramuscularmente y separadas 28 días.
• Sinopharm (BBIBP): esta vacuna se encontraría dentro del grupo de vacunas de virus atenuados. Utiliza una versión químicamente inactivada del SARS-CoV-2. Su administración sería intramuscular y repetida a los 28 días.
• Sinovac (coronaVac): igual que su compañera china Sinopharma, este laboratorio ha creado una vacuna con un virus inactivado de SARS_CoV-2 para administrarlo de manera intramuscular en 2 dosis separadas 28 días.

BIBLIOGRAFÍA

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El impacto de la enfermedad por Coronavirus o COVID-19 en la población puede continuar durante un periodo bastante prolongado en el tiempo. La sintomatología que describimos durante la primera parte de este artículo (tos, dificultar para respirar, debilidad, dolor de cabeza, molestias digestivas…) puede persistir bastante más allá de 12 semanas, dentro del cuadro clínico que ha venido a denominarse enfermedad subaguda por Coronavirus o COVID largo.

En muchas ocasiones, estos pacientes fuera de la fase aguda o ¨fase de peligro” son considerados como “curados” . Sin embargo, toda esta sintomatología que presentan a distintos niveles, les dificulta reincoporase a su vida normal, o al menos en sus condiciones y/o rendimiento habituales. Por ello, en Neolife creemos importante proporcionar tratamiento y soporte para facilitar, en la medida de los posible, una recuperación lo más completa y lo menos prolongada en el tiempo posible.

Dra. Débora Nuevo Ejeda – Equipo Médico Neolife

Pero… ¿qué consideramos una “recuperación normal”?

Los pacientes ingresados tras una neumonía por Coronavirus pueden presentar dificultades en la recuperación y que ésta tenga una duración más prolongada de los habitual. No obstante, lo normal es que en 12-14 semanas los síntomas hayan mejorado. En cualquier caso, todo depende de la severidad de la enfermedad, de las comorbilidades y de la fragilidad del paciente.

La evolución considerada como “ normal” que podemos esperar es:

• A las 4 semanas el dolor muscular, el dolor torácico y la expectoración suelen haberse reducido significativamente.
• Entre las 4 y las 6 semanas la tos y la dificultad respiratoria normalmente mejoran.
• A los 3 meses la mayoría de los síntomas se han resuelto pero puede persistir la astenia o debilidad.
• A los 6 meses lo habitual es que toda la clínica se haya resuelto, a no ser que el paciente presente complicaciones.

Para todos aquellos pacientes que, pasado un tiempo considerado como normal, sigan presentando clínica, vamos a intentar ofrecer una explicación, apoyo y tratamiento para favorecer una recuperación óptima.

Manejo de los síntomas respiratorios

La Sociedad de Medicina Torácica define la tos crónica como una tos persistente durante más de 8 semanas. Hasta ese momento y a menos que haya datos de infección grave u otras complicaciones como dolor de características pleuríticas, la tos debe ser manejada con ejercicios respiratorios y medicación adecuada cuando sea preciso (como los IBPs cuando se sospeche reflujo).

La disnea o dificultad respiratoria puede ser habitual tras una infección respiratoria por coronavirus. La dificultad respiratoria severa es infrecuente en pacientes no hospitalizados pero si se presenta requiere una derivación preferente a urgencias o servicios médicos especializados.

Ambas, la disnea y la tos, pueden mejorar significativamente con ejercicios respiratorios.

El pulsioxímetro resulta muy útil para monitorizar los síntomas y la recuperación tras la COVID-19.

La hipoxia refleja un daño en la difusión de oxígeno y es uno de los datos típicos de afectación respiratoria por coronavirus. Esta hipoxia puede ser asintomática (también llamada hipoxia silenciosa) o manifestarse como un aumento del trabajo respiratorio o ser el reflejo de una patología secundaria asociada como una neumonía bacteriana o un tromboembolismo pulmonar.

La monitorización de la saturación de oxígeno durante 3-5 días puede ser especialmente útil en pacientes que persisten con disnea después de la fase aguda. En algunos casos un test de desaturación también es recomendable en aquellos pacientes que aquejan disnea con los esfuerzos o a pesar de tener saturaciones de O2 basales por encima de 95%. Este test consiste en medir la saturación en reposos y tras andar 40 pasos en llano, sentarse y levantarse lo más rápido posible durante 1 minuto. Una caída del 3% en la saturación se considera anormal y debe ser estudiado.

Son consideradas normales saturaciones entre el 94-98% y saturaciones inferiores al 92% son susceptibles de oxigenoterapia.

Si la recuperación es espontánea en aproximadamente 6 semanas no se precisan programas de  rehabilitación. Aquellos pacientes que han presentado daño pulmonar se pueden beneficiar mucho de este tratamiento rehabilitador, definido como una intervención multidisciplinar basada en una evaluación personalizada y un tratamiento que incluya entrenamiento y modificación de hábitos para mejorar la condición física y psicológica de estos pacientes con enfermedad respiratoria. Puede incluir programas de vídeo, atención telefónica…

Astenia o debilidad

La astenia o debilidad intensa que describen algunos pacientes en el COVID largo recuerda a la fatiga crónica descrita tras infecciones por SARS, MERS u otras neumonías.

No existe evidencia de la utilidad de la terapia farmacológica o no farmacológica para revertir esta fatiga.

Se deben investigar causas añadidas como deficiencias de determinadas vitaminas, minerales u oligoelementos que están favoreciendo la sensación de debilidad. Un estudio hormonal también puede ser de gran ayuda. El estrés que supone la infección por coronavirus puede alterar algunos ejes hormonales.

En cuanto al ejercicio recomienda una reincorporación paulatina a la vida habitual. Existe controversia sobre el papel del ejercicio sobre la fatiga crónica. Se recomienda iniciar el ejercicio de forma gradual e interrumpirlo si el paciente presenta fiebre, disnea, astenia intensa o dolores musculares importantes.

Las pautas de un fisioterapeuta a la hora de reiniciar el ejercicio físico pueden ser fundamentales para hacerlo de la manera más beneficioso posible.

Complicaciones cardiovasculares y su manejo

Probablemente el 20% de los pacientes ingresados tiene complicaciones cardiacas significativas y un porcentaje incluso mayor presentan una afectación cardiológica sin ser consciente de ella.

Entre estas complicaciones cardiopulmonares se incluyen miocarditis, pericaditis, infartos, arritmias y tromboembolismos pulmonares. Pueden aparecer durante el cuadro de un COVID agudo o semanas después durante el llamado COVID largo. Son más frecuentes en pacientes que ya presentan algún tipo de enfermedad cardiovascular. Se han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos para explicar su desarrollo como una infiltración viral, un proceso inflamatorio con microtrombosis y una pobre regulación de los receptores ACE-2.

• Dolor torácico:

El dolor torácico es muy típico en el COVID largo. La principal dificultad que se plantea es diferenciar entre el dolor osteomuscular o mecánico y el dolor torácico específico. El diagnóstico debe abordarse con el mismo algoritmo de cualquier dolor torácico: con una buena historia clínica que recoja antecedentes, y factores de riesgo cardiovascular y una exploración física exhaustiva. Si se albergan dudas remitir al especialista para pruebas específicas (ECG, RMN cardiaca, Ecocardiograma…) y tratamiento pertinente.

El tratamiento del dolor mecánico consiste en analgésicos y anti-inflamatorios, según necesidades.

• Tromboembolismo pulmonar:

Como bien se sabe ya a estas alturas, el COVID 19 se considera un estado pro-inflamatorio y de hipercoaguabilidad con un riesgo aumentado de fenómenos trombóticos.

La mayoría de los pacientes hospitalizados reciben anticoagulación durante su estancia en planta o UVI. Sin embargo, las recomendaciones de anticoagulación post-COVID varían mucho. Gran parte de los pacientes con enfermedad moderada o grave reciben también una pauta de anticoagulación que abarca al menos 10 días tras el alta hospitalaria. La duración del tratamiento con heparina variará también dependiendo del grado de movilidad que presenten. Aquellos pacientes más limitados precisaran de pautas más largas, ya que la inmovilización es también un factor de riesgo para trombosis.

Si son diagnosticados de algún episodio trombótico, éste se trata siguiendo las pautas y controles habituales.

• Disfunción Ventricular:

La disfunción sistólica y el fallo cardiaco después del COVID deben ser manejados siguiendo las guías convencionales. El ejercicio cardiovascular intenso debe ser evitado durante los 3 primeros meses, especialmente tras una miocarditis o una pericarditis. Estos pacientes deben ser revisados periódicamente por el especialista.

De nuevo una guía y seguimiento por parte de un fisioterapeuta a la hora de retomar el ejercicio es fundamental en estos pacientes.

Afectación digestiva

El aparato digestivo es uno de los sistemas más comúnmente afectados por el coronavirus. Muchos pacientes presentan diarrea, náuseas, vómitos, dolor epigástrico… Estas afectaciones especialmente  suelen perdurar bastante en el tiempo. Así, no es extraño que después de muchas semanas tras la infección aguda los pacientes sigan presentando alteraciones del tránsito intestinal y molestias abdominales. Esto conlleva también a cuadros malabsortivos, con déficit de proteínas, minerales y algunas vitaminas.

Hay que investigar un potencial sobrecrecimiento bacteriano potenciado por la propia infección y el tratamiento antibiótico y corticoideo que se emplea en el manejo de la misma. La alteración de la flora intestinal que esto ocasiona, induce a que el problema se perpetúe.

Repoblar la flora intestinal con probióticos, hacer cambios en la dieta específicos y suplementar los déficits ocasionados,  puede favorecer la recuperación y la mejoría de los síntomas.

Afectación neurológica

Complicaciones como ictus, vértigo, encefalitis y neuropatías han sido descritas durante o después de un COVID agudo, aunque son infrecuentes. Si se sospechan deben ser valoradas por un neurólogo.

Otros síntomas más inespecíficos y que tienden a aparecer con la disnea y la tos, son el dolor de cabeza, los mareos o la confusión y deben ser igualmente manejados de manera convencional. Se debe investigar otras causas añadidas que puedan cronificar el cuadro como déficit vitamínicos (una vitamina D sub-óptima o niveles bajos de vitaminas del grupo B), deficiencia de hierro….y tratar de manera sintomática cuando sea preciso, con analgésicos y suplementos específicos.

• Anosmia y ageusia: pérdida de olfato y gusto

4 de cada 10 pacientes experimentan pérdida de olfato y/o gusto. Aunque aun no se conocen pacientes con pérdida de olfato irreversible y lo normal es recuperarlo en 2 semanas, hay pacientes que pasadas 8 semanas todavía son incapaces de distinguir olores.

Los pacientes jóvenes y con clínica más leve que no requieren ingreso hospitalario, son los más afectados por esta pérdida.

Existen diversos entrenamientos olfativos, una rehabilitación del sentido y de la memoria olfativa,  guiada por profesionales que pueden ayudar mucho a recobrar estos sentidos.

Salud mental y bienestar

Mucho se habla de las consecuencias que está teniendo el COVID sobre la salud mental, el estrés, la ansiedad y otras alteraciones derivadas de la ruptura de la rutina, la soledad, el asilamiento o la exclusión social. También se han visto incrementados los problemas de sueño y la aparición de cuadros de estrés post-traumático especialmente en personal sanitario y cuidadores. Un apoyo psicológico puede resultar de gran ayuda. Utilizar escalas como las que empleamos de forma rutinaria en nuestra clínica, pueden ser también un gran apoyo para valorar la magnitud del problema.

Muchos trabajos ahora están centrados en estudiar los beneficios de la melatonina sobre estos cuadros, tanto por su papel regulador del eje cronobiota como por su alto poder anti-oxidante.

Como ya hemos visto, la enfermedad subaguda por Coronavirus o COVID largo puede abarcar muchos síntomas que limitan significativamente la calidad de vida de los pacientes afectados. Identificar los problemas y proporcionar soporte y tratamiento es fundamental para reducir el impacto del COVID a medio y largo plazo.

BIBLIOGRAFÍA

(1) Geddes L. Why strange and debilitating coronavirus symptoms can last for months.New Scientist. https://www.newscientist.com/article/mg24632881-400-why-strange-and-debilitatingcoronavirus-symptoms-can-last-for-months/.

(2) …Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Post-COVID-19 global health strategies: the need for an interdisciplinary approach. Aging Clin Exp Res 2020;doi: 10.1007/s40520-020-01616-x. pmid: 32529595

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(6) Garner P. Covid-19 at 14 weeks—phantom speed cameras, unknown limits, and harsh penalties. BMJ Opinion [blog]. 2020; https://blogs.bmj.com/bmj/2020/06/23/paul-garner-covid-19-at-14- weeks-phantom-speed-cameras-unknown-limits-and-harsh-penalties/.

(7) COVID Symptom Study. How long does COVID-19 last? Kings College London, 2020. https://covid19.joinzoe.com/post/covid-long-term?fbclid=IwAR1RxIcmmdL-EFjh_aI-.

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La Vitamina D es considerada una de las hormonas fundamentales en el metabolismo del hueso y en la homeoestasis del calcio. Sin embargo, ejerce también un papel importante en otros fenómenos fisiológicos y sus niveles inadecuados (ya sea por exceso o por defecto) se vinculan con el desarrollo de algunas patologías relevantes.

La vitamina D ejerce sus funciones uniéndose a sus receptores específicos. Estos receptores no se encuentran únicamente en los tejidos clásicos como el hueso, el intestino o el riñón. Multitud de diferentes tejidos presentan también estos receptores, permitiendo así que esta vitamina activada juegue su papel en la secreción hormonal (no solo de Paratohormona o PTH, sino también de otras hormonas como la insulina), en la respuesta inmune y en la proliferación celular y el cáncer, principalmente.

Dra. Débora Nuevo Ejeda – Equipo Médico Neolife

Producción de vitamina D3

Solo una pequeña parte de la producción de vitamina D3 proviene de los alimentos. La principal fuente de vitamina D deriva de la exposición de la piel a la luz solar.

La vitamina D3 se produce en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol, cuando el anillo B de su esqueleto es roto por la radiación UVR dando lugar a la previtamina D3 (PreD3). Esta producción es bastante rápida, alcanzando su pico máximo en un par de horas. Sin embargo, con la exposición prolongada a los rayos UVR, se convierte en dos moléculas biológicamente inactivas: el lumisterol y el tachysterol. Esta conversión es reversible, por eso la exposición prolongada a la luz solar no ocasiona una producción tóxica de vitamina D3. El exceso de producción sería convertido en lumisterol y tachysterol y si los niveles de PreD3 bajan, estas 2 moléculas inactivas serían convertidas de nuevo en PreD3.

La intensidad de los rayos solares varía en función de la estación del año y latitud, así cuanto más lejos se encuentre una persona del ecuador, menor es el tiempo de exposición solar del que dispone. Además, la ropa y la protección solar también disminuyen la producción de vitamina D en las áreas cubiertas.

Activación de la vitamina D3 y mecanismo de acción

Para que la vitamina D3 sea activa tiene que ser convertida en Vit D 25OH. Son varias las enzimas del citocromo P450 responsables de esta activación, aunque la más estudiada es la CYP27A1. Estas enzimas se encuentran principalmente en el hígado aunque también están presentes en otros tejidos. De cualquier manera, para ser plenamente activa la Vit D 25OH necesita ser convertida en 1,25OH VitD2 por el CYP27B1. Este proceso tiene lugar mayoritariamente en el túbulo proximal renal, aunque esta enzima también se encuentra en múltiples localizaciones extrarenales como el hueso y las paratiroides, las células del sistema inmunitario y el epitelio de muchos tejidos.

La regulación de esta enzima CYP27B1 en el riñón está controlada por la PTH (que estimula su activación) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-23) que lo inhibe.

Además, la propia 1,25 (OH) vitamina D controla sus propios niveles induciendo al CYP42 que promueve el catabolismo de ambas (la 25OH Vit D y la 1,25OH VitD2).

Fuera del riñón, los macrógafos expresan un CYP24 no funcional que reduce el catabolismo de la Vit D. Los keratinocitos también contienen CYP27B1 pero con una función normal de CYP24 por lo que la misma Vit D2 1,25OH regula sus propios niveles en la epidermis.

El receptor de la vitamina D forma parte de una super familia de receptores nucleares que actúan como un heterodímero interaccionando con secuencias concretas del ADN e induciendo activación o represión de la transcripción. El control de este proceso requiere correguladores que son distintos en cada tejido y que hacen que la respuesta a la vitamina D sea específica dependiendo del lugar de acción.

Funciones “No-Clásicas” de la vitamina D

Típicamente las acciones “no clásicas” de la vitamina D se suelen agrupar en 3 tipos diferentes, que aunque es algo artificial, permite simplificarlo:

1. Regulación de la secreción hormonal.
2. Regulación de la respuesta inmune.
3. Regulación de la proliferación y diferenciación celular.

1. Regulación de la secreción hormonal:

La capacidad de la 1,25 OH Vit D en la regulación de la secreción hormonal juega un importante papel en el mantenimiento de la densidad mineral ósea. Pero no solo regula la secreción de PTH, también estimula la secreción de insulina. Las células b pancreáticas expresan receptores para la Vit D (VDR) y calbindina-D28k que además modula el calcio intracelular pudiendo estimular la liberación de insulina y proteger a las células β de la destrucción mediada por citoquinas. Todo esto permite asociar el déficit de vitamina D con el síndrome metabólico, la DM II o la diabetes gestacional. También se han relacionado ciertos polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D con la DM I.

Por otra parte, la 1,25 OH Vit D también estimula la secreción de FGF23 (factor de crecimiento fobroblástico) que se produce principalmente en el hueso. A su vez, el aumento de FGF23 inhibe la producción de 1,Oh Vit D en el riñón, lo que puede llevar a hipofosfatemia, déficit de vitamina D y osteomalacia.

2. Regulación de la respuesta inmune:

Las células inflamatorias poseen receptores para la vitamina D, explicando así el papel inmunomodulador de esta vitamina. Puede inhibir la proliferación de las células T y además los macrófagos pueden generar vitamina D, lo que destaca su implicación tanto en la inmunidad adquirida como innata.

• Inmunidad Adquirida: Este tipo de inmunidad conlleva la capacidad de los linfocitos T y B para producir citoquinas e inmunoglobulinas respectivamente, en respuesta a la presentación de los antígenos de superficie por parte de los macrófagos y células dendríticas. La 1,25 Oh Vit D suprime la producción de inmunoglobulinas y retrasa la diferenciación de los linfocitos B. Además, inhibe la proliferación de linfocitos T (especialmente de los T-Helper capaces d producir IFN-γ e IL-2) y la activación de macrófagos. Todo esto frena una mayor presentación de antígenos y el reclutamiento de nuevos linfocitos T. Sin embargo, potencia la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 lo que inclina la balanza hacia los linfocitos Th2 .

La implicación de la 1,25OH vitamina D en la función y desarrollo de los linfocitos Th17 ha sido descubierto más recientemente y se vincula también con algunas enfermedades autoinmunes. Esta es la razón por la que la vitamina D puede tener un efecto beneficioso contra el desarrollo de algunas patologías de naturaleza autoinmune como la enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, diabetes autoinmune e incluso en la esclerosis múltiple.  Algunos estudios han empleado la administración de vitamina D para prevenir o tratar dichas enfermedades con resultados esperanzadores.

Es más, teniendo en cuenta la situación de inflamación crónica que subyace en patologías como la obesidad o en las enfermedades cardiovasculares parece que hay una relación inversa entre los niveles de vitamina D y el desarrollo de enfermedad cardiovascular.

• Inmunidad Innata: La inmunidad innata implica la activación de los receptores tipo Toll (TLRs) en los polimorfonucleares, monocitos y neutrófilos que también están presentes en multitud de células distintas (de la epidermis, gingivales, en la vesícula biliar, vagina, intestino y pulmones). Los TLRs son unos receptores transmembrana que reconocen unos patrones específicos eliminados por agentes infecciosos. Su activación produce unos péptidos antimicrobianos y especies reactivas de oxígeno que matan a estos microorganismos infecciosos. La 1,25OH Vit D 2 induce la expresión de estos péptidos. Además, no olvidemos que esta Vitamina D también es producida en macrófagos y células epiteliales.

3. Regulación de la proliferación y diferenciación celular

La epidermis no solo tiene capacidad de producir vitamina D sino también de convertirla en 1,25 (OH) 2 Vit D. Y esta vitamina D es capaz de suprimir la respuesta inmune que contribuye en parte al desarrollo, por ejemplo, de la psoriasis.

También influye en el ciclo de folículo piloso, donde parece que la vitamina D ejerce un papel importante a través de la activación de sus receptores en la prevención de algunos tipos de alopecia autoinmune.

La acción antiproliferativa que tiene la vitamina D en muchos tejidos celulares y la lista de tejidos tumorales que expresa el receptor de la vitamina D, ponen de manifiesto su potencial efecto anticancerígeno.

En los keratinocitos se ha demostrado que la 1,25 (OH) 2Vit D promueve la reparación del daño en el DNA inducido por los rayos UVR, reduciendo la apoptosis y aumentando la supervivencia tras la exposición. Aunque en muchos tipos de tumores se ha visto una reducción, los tumores donde más se ha estudiado el efecto beneficioso de la vitamina D han sido en el cáncer de mama, de colon y de próstata. Algunos estudios han mostrado una reducción de cáncer de colon y de mama de hasta un 77% en mujeres que recibían 1100 UI de Vit D y 1400-1500 mg de calcio.

¿Cuáles son los niveles de vitamina D recomendados?

A pesar de la base que supone todo lo explicado en este artículo, los efectos que hemos denominado “no clásicos” de la vitamina D en relación con diferentes enfermedades, no son concluyentes desde el punto de vista de literatura científica, como para establecer una relación causal directa. Esto se debe en parte a las discrepancias existentes a la hora de evaluar los niveles de vitamina D.

La principal fuente de vitamina D proviene de la exposición solar y solo una pequeña parte de la ingesta. En España y en Europa los suplementos son de colecalcifero o vitamina D3 mientras que en USA son fundamentalmente de ergocalciferol a vitamina D2. Por lo tanto, es importante que los métodos que se utilicen sean capaces de medir ambas formas. Además la medida de 25 (OH)D resulta difícil por la naturaleza hidrofóbica de la molécula, su afinidad alta por la proteína transportadora, su baja concentración en la muestra y por existir estas 2 formas estructurales muy similares. Por este motivo es importante individualizar los niveles de vitamina D y tener en cuenta situaciones especiales que deben ser consideradas de riesgo para presentar un déficit de vitamina D.

Entre ellas destacan:

• Osteoporosis.
• Hiperparatiroidismo.
• Enfermedad hepática y renal crónica.
• Obesidad.
• Embarazo y lactancia.
• Ancianos.
• Sarcoidosis, tuberculosis, histoplasmosis y otras enfermedades granulomatosas.
• Linfomas.
• Algunos tratamientos como anticomiciales, antifúngicos, retrovirales y corticoides.

En líneas generales, la recomendación para la población general < 70 años se encuentra en torno a 600UI diarias de vitamina D y 800 UI en mayores de esa edad. En las situaciones anteriormente citadas, que suponen un mayor riesgo de déficit, se recomienda aumentar la ingesta un 50% y durante la gestación y lactancia hasta un 150% más.

En cuanto a la exposición solar, al menos 3 horas de exposición no directa, evitando horas centrales del día y con ropa, pueden ser suficientes para obtener unos niveles adecuados de vitamina D sin aumentar el riesgo de cáncer de piel.

BIBLIOGRAFÍA

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(2) Prosser DE, Jones G Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 29:664–673

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(5) Holick MF 2007 Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357:266–28

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Cada vez se están reportando más casos de pacientes que presentan manifestaciones clínicas semanas o incluso meses después de haber presentado una infección por coronavirus y de haber sido considerados curados. ¿Cuánto dura la enfermedad por coronavirus o COVID-19? ¿Existe un COVID-19 subagudo, largo o incluso crónico?.

Una proporción importante de pacientes afectados por la enfermedad por coronavirus presentan síntomas al momento del diagnóstico. Sin embargo, algunas de estas manifestaciones clínicas continúan presentes semanas o meses después de que el paciente se considere curado. COVID-19 subagudo o COVID-19 de larga duración, es un término que empieza a acuñarse para reflejar una afectación multisistémica que persiste tras una enfermedad aguda por este virus.

Dra. Débora Nuevo Ejeda – Equipo Médico Neolife

¿A qué llamamos COVID-19 subagudo?.

A día de hoy todavía no hay un consenso claro en cuanto a la definición exacta del cuadro, pero podríamos definirla como la presencia de síntomas después de 3 semanas y hasta 12 semanas después la aparición del primer síntoma.

A partir de estas 12 semanas desde el inicio de la clínica, quizá el término a manejar sería “COVID-19 crónico”, aunque debido a la juventud de la pandemia no tenemos aun datos suficientes para hablar de cronicidad en estos límites.

COVID-19 sub-agudo, ¿es frecuente?.

Los datos recogidos difieren en los distintos estudios realizados en diferentes países.

En torno a un 10% de los pacientes confirmados como positivos para la infección por SARS-CoV-2 en Reino Unido siguen refiriendo no encontrase bien después de 3 semanas.

En Italia hasta un 87,4% de los pacientes afirman presentan al menos uno o más síntomas, siendo los más frecuentes la astenia (53,1%), disnea (43,4%), dolor articular (27,3%) y dolor torácico (21,7%).

En USA solo el 65% de los afectados considera su estado de salud similar al previo a la infección.

¿Por qué algunas personas persisten con síntomas?

La razón por la que la recuperación de algunas personas resulta más insidiosa en comparación con otras, aún se desconoce.

Una viremia persistente durante un tiempo prolongado, la debilidad o la ausencia de anticuerpos, las recaídas o “reinfecciones”, factores dependientes de la respuesta inflamatoria o autoinmune, el desacondicionamiento físico y factores psicológicos como el estrés post-traumático pueden contribuir a prolongar la clínica.

Las secuelas respiratorias, musculoesqueléticas y neuropsiquiátricas a largo plazo ya fueron descritas para otros coronavirus como el SARS y MERS y guardan un claro paralelismo fisiopatológico en la COVID-19 sub-aguda.

¿Cuáles son los síntomas?

La variedad sintomática dentro de lo que denominamos COVID-19 subaguda es muy amplia. Los síntomas más comúnmente referidos son tos, febrícula y fatiga. Estos típicamente remiten y vuelven a aparecer haciéndose intermitentes.

Otras manifestaciones clínicas que aquejan estos pacientes son dificultad para respirar, dolor torácico, cefaleas, dificultades neurocognitivas, debilidad y dolor muscular, alteraciones gastrointestinales, rash y otras lesiones cutáneas, alteraciones metabólicas (como por ejemplo, un peor control de la diabetes), fenómenos tromboembólicos, depresión y distintas consecuencia a nivel de salud mental.

Las afecciones cutáneas pueden variar mucho incluyendo lesiones maculopapulares, urticaria o la lesión tipo sabañón en las extremidades (lo que ya se ha pasado a denominar el “pie COVID”).

¿Qué estudios o pruebas pueden ser útiles en la COVID-19 larga?

Lo principal es una correcta evaluación por un profesional capacitado. Una buena historia clínica que recoja los síntomas, el inicio y duración de los mismos es fundamental.

Igualmente una exploración física adecuada e individualizada por aparatos que evalúe las posibles alteraciones o secuelas que ocasiona a su paso por nuestro organismo el COVID-19, nos ayudará también a orientar el diagnóstico y a decidir la necesidad o no de más estudios complementarios.

Las pruebas analíticas deben prescribirse de forma específica para cada paciente atendiendo a cada situación clínica. Entre las más útiles y de más fácil acceso, y por ello más indicadas por el profesional sanitario responsable son:

• Análisis sanguíneo que debería incluir:
  • Hemograma: Cifras de hemoglobina para valorar la presencia de anemia como causa principal o adyuvante de la disnea. Recuento leucocitario, ya que la linfopenia puede ser un marcador de severidad al igual que la trombopenia, mientras que unos leucocitos totales elevados nos podrían estar alertando sobre la presencia de infección aguda y/o una respuesta inflamatoria secundaria.
  • Biomarcadores como la proteína C reactiva indicadora de infección aguda, ferritina cuya elevación nos avisa de un estado inflamatorio y protrombótico, la troponina que señala daño miocárdico a nivel coronario o de músculo cardiaco (miocarditis) y el dímero D cuyo incremento puede significar la presencia de un fenómeno tromboembólico.
• Radiografía de tórax, debería realizarse a todos los pacientes que refieran clínica respiratoria, tanto al diagnostico como en el seguimiento a las 12 semanas, y repetirse si aquejan clínica respiratoria nueva o reincidente.

  En aquellos pacientes en los que persistan alteraciones en la radiografía de tórax o en la toma de saturación de oxígeno por pulsioximetría, debería indicarse la realización de un TAC de tórax de baja dosis. Esta prueba está extendiéndose en todas las consultas de seguimiento, ya que la radiación no es muy superior a la de una radiografía convencional y sin embargo la información aportada es más precisa y permite las comparativas evolutivas dados los sistemas de medición y estadiaje que se están protocolarizando.

• Rehabilitación/fisioterapia respiratoria: en caso de alteración en alguna de las pruebas respiratorias, se está evidenciando que iniciar una fisioterapia respiratoria temprana ayuda a la recuperación de la capacidad funcional en estos pacientes.

¿Y ahora qué hacemos? seguimiento y manejo del COVID largo.

El COVID-19 largo es una afectación multisistémica que requiere un manejo del paciente desde una perspectiva global, entendiendo y atendiendo al paciente como un todo. Hay que tener en cuenta las comorbilidades o patologías previas o concomitantes con el COVID (como la diabetes, la hipertensión, la enfermedad renal o cardiovascular).

Ofrecer una visión y una atención global pero personalizada y ajustada a cada circunstancia es la clave. Y ésta es la filosofia de la práctica clínica en Neolife.

En el siguiente artículo intentaremos desgranar paso a paso, y síntoma a síntoma, las posibles soluciones que se pueden aportar para curar, prevenir o mitigar este ya denominado COVID largo o subagudo, que se resume gráficamente en el siguiente esquema.

BIBLIOGRAFÍA

(1) Carfì A, Bernabei R, Landi F, for the Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA. 2020;324(6):603–605. doi:10.1001/jama.2020.12603

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(3) Trisha Greenhalgh, 1 Matthew Knight, 2 Christine A’Court, 1 Maria Buxton, 3 Laiba Husain1.Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ 2020;370:m3026 https://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3026 Published: 11 August 2020

(4) Assaf G, Davis H, McCorkell L, et al. An analysis of the prolonged COVID-19 symptoms survey by Patient-Led Research Team. Patient Led Research, 2020. https://patientresearchcovid19.com/.

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¿Es la depresión un trastorno biológico o una respuesta al estrés psicosocial cuando el individuo no puede afrontarlo? La depresión exógena o reactiva presenta una causa fácil de identificar, sin embargo la depresión endógena no tiene una causa evidente.

Esto ha llevado a considerarla como una disfunción biológica, donde ciertos neurotransmisores como la serotonina, y sistemas más complejos como el sistema nervioso central y el inmunológico, y el eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal, jugarían un papel muy importante en su desarrollo.

Dra. Débora Nuevo Ejeda – Equipo Médico Neolife

Depresión: la pandemia del futuro.

Se estima que unos 300 millones de personas en todo el mundo sufre depresión o algún trastorno del ánimo, a pesar de que casi el 90% no recibe tratamiento.

España es el 4º país de la Unión Europea con más casos de depresión según la Encuesta Nacional de Salud del 2017. Uno de cada 10 adultos y uno de cada 100 niños presenta problemas de salud mental. Uno de cada 10 adultos recurre a las benzodiacepinas y uno de cada 20 toma antidepresivos. El gasto económico que supone queda claro.

Y lo peor está aun por llegar, en la última crisis económica que tuvo lugar en España sin ir más lejos, se incrementaron los trastornos del ánimo un 20%, los de ansiedad un 8% y los de abuso de alcohol un 5%.

Es obvio la importancia que esta enfermedad tiene para la población general y para la investigación científica, por lo que el estudio de sus posibles causas y potenciales tratamientos es un tema en auge, aunque aun algunos de sus mecanismos fisiopatológicos sigan siendo desconocidos.

Posibles causas de la depresión.

La depresión es, sin duda alguna, multifactorial. Entre sus causas podemos destacar:

• Factores genéticos: se han vinculado algunos genes determinados con el desarrollo de ciertos trastornos del ánimo.
• Factores químicos: las alteraciones de sustancias neurotransmisoras producen disbalances que ocasionan alteraciones a nivel del sistema nervioso central y la psique.
• Factores psicosociales: quizá son los factores más estudiados y conocidos, sobre los que nos centraremos menos en este artículo. Con una excepción: la relación entre el estrés, tanto físico como emocional, con la activación de una cascada inflamatoria que propicia la clínica típica de una infección pero también la aparición de por ejemplo, anhedonia y disforia, síntomas claros en una depresión.

Factores genéticos:

La depresión endógena y el trastorno depresivo mayor tienen una influencia genética más significativa. El riesgo de padecerla es más elevado en familiares de primer grado, incluso independientemente de los factores ambientales y de la educación. Algunos marcadores potenciales para los trastornos del ánimo han sido localizados en los cromosomas 4,5, 11, 18, 21 y X.

Un ejemplo claro de esta relevancia genética es el polimorfismo funcional existente en la región promotora del gen transportador de la serotonina, que modula la influencia del estrés en la depresión.

Cada persona hereda dos copias de este gen (llamado SLC6A4), una de cada progenitor. Si un sujeto recibe, al menos, una copia con la variante corta, imágenes tomadas con escáner ante estímulos emocionales como el miedo muestran mayor actividad en la amígdala del cerebro, lo que se traduce en más sensibilidad ante situaciones de estrés. Otros estudios han recogido mayor tendencia suicida y más síntomas depresivos en pacientes con una o más copias del alelo corto de este gen.

Factores químicos:

Se han evidenciado que niveles anormales de neurotransmisores aminérgicos (serotonina, norepinefrina y dopamina), que actúan en las neuronas del sistema nervioso central, podrían jugar un papel fundamental en la fisiopatología de la depresión.

Serotonina

La serotonina ejerce una acción importante en la conducta, movimiento, apreciación del dolor, actividad sexual, apetito, funciones cardiacas, endocrinas y en el ciclo de sueño-vigilia.

La mayor parte de este neurotransmisor se produce en los núcleos del rafe, localizados en el tronco del encéfalo entre el bulbo y el puente.

La serotonina se produce a partir del aminoácido triptófano, que es transportado a través de la barrera hematoencefálica por el gran transportador de aminoácidos. Este transportador también mueve otros aminoácidos y el triptófano tiene que competir con ellos. Por lo tanto, la concentración de triptófano también depende de la concentración de otros aminoácidos.

Noradrenalina (NA)

En el tallo cerebral se encuentra el locus coeruleus donde se genera la noradrenalina. Este locus coeruleus posee actividad como marcapasos y sus neuronas aumentan su actividad en la vigilia y en los episodios de estrés. Por ello, es lógico aceptar que el estrés crónico genera depresión reactiva. Las reservas de noradrenalina en el cerebro tienden a agotarse y a mantener este estado de depresión.

El déficit de este neurotransmisor y el desequilibrio con la serotonina puede llegar a ser incluso causa de psicosis depresiva, unipolar o bipolar. El tratamiento de estos trastornos está por ello dirigido a mejorar la actividad de la NA.

El precursor de la NA es el aminoácido tirosina, que es primero convertido en dopa.

Dopamina

La dopamina se genera en la pars compacta del Locus Niger y en otras neuronas del meséncefalo. Es principalmente un neurotransmisor inhibidor y colabora en mantener el estado de alerta. Se sintetiza a partir de la tirosina por la misma vía que la noradrenalina.

Mientras que la serotonina y la noradrenalina ejercen más influencia sobre los patrones conductuales y la función mental, la dopamina está más involucrada en la función motriz.

La interacción entre estos tres neurotransmisores se considera tan importante, que hace ya 50 años se estableció la llamada “hipótesis de las monoaminas en la depresión“.

La monoamino-oxidasa es una enzima que regula la degradación metabólica de serotonina y noradrenalina en el sistema nervioso. De ahí se pueden explicar los efectos beneficiosos de los antidepresivos triciclícos y los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO). Así mismo se ha postulado la idea de que la ingesta de alimentos ricos en triptófano dentro de la dieta, podría ser de ayuda en la recuperación de los cuadros depresivos o incluso mermar su aparición.

En un principio esta hipótesis se apoyaba en el concepto de que la depresión podría ser causada por un defecto en la función de estas monoaminas en lugares cerebrales concretos, de tal manera que los antidepresivos ejercían sus efectos aumentando estas monoaminas en las terminales sinápticas.

Se ha demostrado que el tabaquismo crónico inhibe la monoamino-oxidasa B q es una enzima que participa en la degradación de la dopamina y la monoamino-oxidasa A. Esto explica una parte de la acción antidepresiva que posee la nicotina.

Además, algunos estudios en laboratorio y clínicas evidencian la participación de receptores nicotínicos en funciones cerebrales complejas y también en el desarrollo de varias enfermedades neuropsiquiátricas como el parkinson o el alzheimer, algunos tipos de epilepsia y en la esquizofrenia. En estas patologías estos receptores nicotínicos están disminuídos, y el tabaquismo podría considerarse una forma de automedicación en la esquizofrenia, en el déficit de atención y también en la depresión.

Otros estudios sugieren que la depresión podría facilitar el abuso de alcohol y que la nicotina ayudaría a reducir este uso de alcohol. Se ha visto en modelos experimentales que la administración crónica de niveles altos de nicotina, disminuye la ingesta de alcohol y aumenta la actividad locomotora aunque también la agresividad.

Sin embargo, otros efectos nocivos de la nicotina y el tabaco alejan su uso del concepto terapéutico. Fármacos como la duloxetina, sertralina y reboxetina, antagonistas de ciertos receptores nicotínicos  (nAChRs), han resultado un tratamiento efectivo y señalan nuevas rutas hacia la generación de antidepresivos más eficaces.

En los siguientes artículos intentaremos exponer qué es la depresión y cuáles con las bases bioquímicas y neuroanatómicas, para centrarnos después en el importante papel que el estrés y el proceso inflamatorio que tienen en su desarrollo.

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