Estradiol y envejecimiento cerebral


Sería una pena desaprovechar un tratamiento preventivo que nos protegiese frente al deterioro cognitivo o de enfermar de Alzheimer. Hablamos de una hormona, el estradiol (E2).

Con la menopausia caen los niveles de estradiol, esta pérdida hormonal se asocia a cambios cerebrales (incluyendo funciones cognitivas), a alteraciones del sueño y a trastornos anímicos. Veamos cómo el estradiol interactúa con los sistemas colinérgico, y dopaminérgico y con el funcionamiento mitocondrial, que se van “estropeando” con el envejecimiento.

Dra. Celia Gonzalo Gleyzes – Equipo Médico Neolife


Estrógenos y sistema colinérgico

La caída de los estrógenos ocurre en la menopausia en la mujer y en los hombres cuando se someten a tratamientos de bloqueo hormonal durante el cáncer de próstata.

Hay tres tipos de estrógenos, el más relevante es el estradiol (E2). Los otros dos pueden ser sintetizados a partir de éste, son la estrona (E1) y el estriol (E3).

El estradiol tiene mayor afinidad por los receptores intracelulares de estrógenos, ERalfa y ERbeta.

El ovario es la fuente primaria de estrógenos en las mujeres, se sintetiza a partir del acetato y del colesterol mediante una serie de pasos que implica en la última etapa a la aromatasa citocromo P-450. La aromatasa se expresa no sólo en ovarios, la encontramos también en el cerebro, en los testículos, en las glándulas suprarrenales, en el hígado fetal, en la piel, en la grasa, en la mama y en la médula ósea, en todos esos sitios actúa sobre andrógenos circulantes.

En los varones, la testosterona se aromatiza para producir el estradiol. Este proceso ocurre en gran cantidad en los testículos, donde la acción estrogénica es importante para la fertilidad, y también en las zonas anteriormente citadas. Hay que destacar que algunos esteroides también pueden actuar a través de receptores estrogénicos.

La expresión de uno u otro receptor va a variar según la localización, el ERalfa se expresa en epidídimo, en testículos, en útero, en hipófisis, en riñones y en glándulas suprarrenales y algo menos en el tálamo e hipotálamo.

El ERbeta se expresa más intensamente en los ovarios y en la próstata.

Hay diferencias entre hombre y mujer en la expresión del ERalfa en el hipotálamo. En las mujeres los niveles de estradiol van a fluctuar a lo largo del ciclo menstrual.

La transición de la menopausia suele durar 5-8 años y se relaciona con numerosos síntomas (alteraciones del sueño, dolores, disminución en la velocidad de procesamiento, en la memoria verbal, depresión…).

Se estima que el 50-80% de las mujeres experimentan síntomas vasomotores (sofocos, sudoración nocturna) en esta etapa.

La disminución del estradiol también va a ocurrir en el varón, pero será más gradual.

Estradiol y envejecimiento cerebral

Cambios cognitivos y morfológicos asociados a variaciones del estradiol

En modelos animales se han detectado hallazgos muy interesantes: la menopausia quirúrgica lleva a los ratones a reducir las espinas dendríticas de ciertas neuronas, pero, esta alteración se revierte al instaurar un tratamiento con estradiol.

En los macacos, la menopausia hace que se pierdan ciertas sinapsis (conexiones entre neuronas), una vez más, el tratamiento con estradiol permite aumentar la densidad sináptica en la corteza prefrontal.

Utilizando pruebas de imagen, como la resonancia magnética (RM), se constata que la reposición de estradiol en mujeres postmenopáusicas se asocia a un aumento del volumen del hipocampo.

Hay una mejoría de la atención (demostrada por RM en test dinámicos) en mujeres postmenopáusicas que reciben estradiol.

El descenso de los estrógenos se asocia con una reducción de las espinas dendríticas, del número de ciertas sinapsis, con cambios en la conectividad y con una reducción de la materia gris en algunas áreas específicas. Todo ello se traduce en cambios cognitivos desfavorables.

Las alteraciones del sueño que surgen en la menopausia se correlacionan con síntomas vasomotores. Se sabe, además, que el estradiol modula el sueño REM.

En mujeres perimenopáusicas la disminución del estradiol puede empeorar los síntomas depresivos si ya había historia previa de este tipo de trastorno. Esto se debe a que el estradiol interactúa con el sistema serotoninérgico cerebral.

En modelos animales, se demostró que el tratamiento con estradiol en ratas ooforectomizadas (ovarios extirpados) aumentaba la expresión de receptores de serotonina 5-HT2A en diferentes regiones cerebrales.

Por otra parte, los cambios en los niveles de los estrógenos alteran las respuestas del cortisol.

Estradiol y envejecimiento cerebral

Estrógenos y sistema colinérgico

La teoría de Bartus en 1982 sobre el envejecimiento cerebral se basaba en los cambios en el sistema colinérgico (típico de la Enfermedad de Alzheimer). De hecho, se utilizan fármacos como los inhibidores de acetilcolinesterasa para aumentar los niveles de acetilcolina en las sinapsis. Los estrógenos volverían a estar implicados, hay expresión de receptores de estrógenos (ERalfa) en esas neuronas con actividad acetilcolintransferasa.

La terapia hormonal combinada (estradiol/progesterona) iniciada al principio de la menopausia se asocia a una mayor actividad colinérgica en el hipocampo y en la corteza cingulada posterior.

Estrógenos y sistema dopaminérgico

El envejecimiento conlleva también reducciones en la unión de la dopamina, en los receptores dopaminérgicos y en el transporte de la dopamina.

En ratas ooforectomizadas, la terapia con estradiol y progesterona estaba relacionada con un aumento de la recaptación de dopamina por las neuronas dopaminérgicas. En primates, el tratamiento favorecía la preservación de neuronas productoras de dopamina. Un estudio retrospectivo muestra que la enfermedad de Parkinson es más frecuente en mujeres con una menopausia temprana o en las que se ha pospuesto la terapia hormonal más allá de los 6 meses postmenopausia.

Estrógenos y disfunción mitocondrial

Otra explicación del envejecimiento cognitivo viene del daño del ADN mitocondrial que se produce con el paso del tiempo. Llevaría a un aumento de las especies reactivas del oxígeno y a una reducción de la actividad mitocondrial.

Existen estudios que confirman la hipótesis de que el estradiol permite mantener un buen funcionamiento mitocondrial. En mujeres post menopaúsicas sin terapia hormonal sustitutiva hay una menor captación de la glucosa en el área prefrontal, parietal, cingulada y en los lóbulos temporales. Este hipometabolismo traduce el paso a un comportamiento más anaeróbico que se asocia con una disminución del volumen cerebral.

Inflamación y envejecimiento cognitivo

En otra NL ya comentamos este aspecto, pues bien, en la menopausia se aprecia un aumento de las citoquinas inflamatorias como la IL-1, la IL-6 y el TNF-alfa. El tratamiento con terapia hormonal normalizaría estos niveles alterados.

Estrógenos y Enfermedad de Alzheimer

Ciertos estudios observacionales han demostrado una reducción del riesgo de la Enfermedad de Alzheimer con el tratamiento hormonal iniciado en la menopausia.

Una reciente investigación indica que el tratamiento con estradiol transdérmico reduce el acúmulo de beta-amiloide en mujeres con menopausia reciente, lo que sugiere un papel del E2 en modulación de la formación de las placas de beta-amiloide. El E2 también regula la degradación de beta amiloide mediante las metaloproteasas y la neprilisina. Por último, tratar con E2 reduciría la fosforilación de Tau. (1)

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Conclusiones

Las ideas clave son:

  • La implicación del estradiol en diferentes ámbitos y sistemas cerebrales. La pérdida del estradiol llevará al deterioro cognitivo y favorecerá enfermedades como la Enfermedad de Alzheimer y de Parkinson.
  • El mayor beneficio de la terapia hormonal si se inicia al principio de la menopausia.
  • La elección del tipo de tratamiento hormonal, apostar por combinaciones de estradiol y progesterona, siempre hormonas bioidénticas.


BIBLIOGRAFÍA

(1) Russell JK, Jones CK, Newhouse PA. The Role of Estrogen in Brain and Cognitive Aging. Neurotherapeutics. 2019 Jul;16(3):649-665. doi: 10.1007/s13311-019-00766-9. PMID: 31364065; PMCID: PMC6694379.

(2) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6694379/


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