Hallmarks of Aging

¿5 nuevos “Hallmarks of Aging”?


El aumento de la esperanza de vida promedio en las últimas décadas es uno de los logros humanos más notables, pero este éxito ha llevado a un problema diferente y desafiante, cada vez un número mayor de pacientes padece enfermedades crónicas relacionadas con la edad, con el consiguiente coste a nivel personal y a nivel sociedad.

El foco está en conocer el proceso de envejecimiento para poder modificarlo y evitar la aparición de estas enfermedades. Los Hallmarks of Aging son los fenómenos o mecanismos a nivel celular y molecular que determinan este proceso, son nueve pero se ha llegado a la conclusión de incluir cinco más: compromiso de la autofagia, desregulación en el empalme (splicing) de ARN, inflamación, pérdida de integridad del citoesqueleto y alteración de la microbiota.

Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife


Hallmarks of Aging

En estas páginas hemos hablado largo y tendido sobre los “Hallmarks of Aging” los nueve fenómenos o mecanismos a nivel celular y molecular que determinan el proceso de envejecimiento (puedes ver más aquí).

La inestabilidad genómica, el desgaste de los telómeros, las alteraciones epigenéticas, la disfunción mitocondrial, la pérdida de proteostasis, la detección de nutrientes desregulada, la senescencia celular, el agotamiento de las células madre y la comunicación intercelular alterada fueron las nueve características originales del envejecimiento propuestas por López-Otín y sus colegas en 20131.

La definición de nueve características celulares y moleculares del envejecimiento por parte de López-Otín y sus colegas en 2013 proporcionó y proporciona un marco contextual para guiar la investigación sobre el envejecimiento, investigamos sobre estos fenómenos y cómo modificarlos de forma segura y eficaz en humanos para influir sobre ellos, ralentizar el proceso de envejecimiento y evitar la aparición de las enfermedades asociadas al envejecimiento2.

Hallmarks of aging

Como no puede ser de otra manera en el pensamiento científico – pese a que, como hemos comentado, estos 9 Hallmarks propuestos se correlacionan muy bien con la co-ocurrencia de enfermedades asociadas al envejecimiento- hemos hecho crítica de ellos y nos hemos planteado si esto es todo lo que hay o deberíamos añadir más fenómenos a la lista para tener un mejor espectro de actuación frente al proceso de envejecimiento.

Para abordar esto, el 22 de marzo de 2022, se llevó a cabo en Copenhague (Dinamarca) el simposio de investigación «New Hallmarks of Ageing«, que se centró en hallazgos novedosos y en la recontextualización de los nueve Hallmarks of aging de 2013. El panel de importantes ponentes puso énfasis en la importancia de progresar en este campo ya que el envejecimiento es el principal factor de riesgo para las enfermedades que asolan a nuestro medio y que limitan no solo nuestra supervivencia si no nuestra autonomía y calidad de vida.

Se destacó que el aumento de la esperanza de vida promedio en las últimas décadas es uno de los logros humanos más notables, pero que este éxito ha llevado a un problema diferente y desafiante, que es cada vez un número mayor de pacientes padece enfermedades crónicas relacionadas con la edad con el consiguiente coste a nivel personal y a nivel sociedad.

Así, el foco está en conocer el proceso de envejecimiento para poder malearlo, modificarlo y evitar la aparición de estas enfermedades relacionadas con la edad. Os recordamos cuáles son: Osteoporosis, artrosis, diabetes, obesidad, enfermedad cardiovascular, cáncer, Alzheimer, Parkinson, etc…

Se llegó a la conclusión de incluir 5Hallmarks” o características más:

  • Compromiso de la autofagia
  • Desregulación en el empalme (Splicing) de ARN
  • Inflamación
  • Pérdida de integridad del citoesqueleto
  • Alteración de la microbiota

Hallmarks of aging

Además, el panel discutió que las características del envejecimiento tienen mayor valor cuando se ven como una red intricada en lugar de como procesos individuales, y necesitamos tener un conocimiento más profundo de estas conexiones entre ellos.

Recordamos que para entrar en la lista de Hallmarks of aging o características del envejecimiento, hay un criterio estricto. Estos fenómenos:

  • Deben ocurrir de forma natural durante el envejecimiento.
  • Deben tener una relación causal con él, esto es, su potenciación experimental debe acelerar el proceso de envejecimiento.
  • Y su atenuación debe ralentizar el mismo o afectar a algún aspecto detrimental del envejecimiento.

Hablemos someramente de ellos a modo de introducción para tener una idea de a qué se refieren. Según progrese la investigación sobre los mismos o aparezcan estrategias para atenuarlos iremos escribiendo sobre ello en estas páginas.

Compromiso de la autofagia

La autofagia es un proceso celular fundamental que elimina moléculas y elementos subcelulares como ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y organelas no funcionales vía degradación por los lisosomas y que promueve la homeostasis, la diferenciación, el desarrollo y la supervivencia.

Aunque esto lo tenemos claro y tenemos claro que tiene una íntima relación con el envejecimiento y la enfermedad, hay mucho camino por recorrer. El compromiso de la autofagia se ha comprobado en enfermedades neurodegenerativas y en la inmunosenescencia (el deterioro de nuestra función inmune con los años) y actuando sobre ella se ha podido aumentar la supervivencia de ratones. Aunque la relación autofagia-envejecimiento se suele ver desde el punto de vista de “más autofagia, más beneficio” la realidad parece ser, desgraciadamente, algo más compleja. Lo importante, como casi siempre, es un equilibrio, que dependerá del tipo de autofagia y del tejido en cuestión3. El futuro quizá pasará por proporcionar moduladores de la autofagia a tejidos específicos en momentos específicos.

Desregulación del procesamiento del ARN

El ARN, por simplificarlo, es la molécula que dirige las etapas intermedias de la síntesis proteica.

El ADN, que lleva toda la información para hacer una proteína, se vale del ARN para transferir esta información.

Hay otro proceso llamado Splicing del ARN -o empalme en castellano- donde se hace un “corta y pega” de determinadas regiones, normalmente eliminando las que no codifican y manteniendo las que si lo hacen (aunque hay splicings alternativos donde se mantienen regiones no codificantes o intrones).

Pues bien, esta desregulación en este proceso se ha observado en poblaciones ancianas y parece que ciertas estrategias para atacar la senescencia celular actúan en parte restaurando patrones de splicing4.

Añadir este hallmark, de alguna manera, nos daría una capa extra de control de la expresión génica añadido a la integridad genómica y la regulación epigenética, redundando en la importancia de la regulación de este proceso en el envejecimiento.

Alteraciones de la Microbiota

Sobre microbiota hemos hablado extensamente en este blog (aquí). Somos, desde hace tiempo, conscientes de que nuestras bacterias intestinales saprofitas tienen una de las llaves de nuestra salud. Y que se incluya por este panel de expertos como un nuevo Hallmark nos refuerza en la idea de que no hay un envejecimiento saludable con una microbiota alterada…o no será tan fácil de conseguir.

Con los años hay cambios notables en la microbiota intestinal, perdiendo diversidad y población. Esto, junto con alteraciones de la permeabilidad de la barrera intestinal lleva a inflamación.

Por ejemplo, un estudio5 ha identificado un patrón de microbiota de envejecimiento saludable y en concreto ha asociado una depleción de bacteroides con mejor supervivencia a 4 años.

Alteración de las propiedades Mecánicas

Aquí nos referimos a propiedades mecánicas y movilidad tanto dentro como fuera de las células. Estas alteraciones en la movilidad son especialmente importantes si hablamos del sistema inmune. Se ha visto que, si implantamos neutrófilos de donantes mayores en pacientes jóvenes, estos van a hacer daño significativo en los tejidos a donde han sido llamados. Las alteraciones del nucleoesqueleto se han asociado al fenotipo secretor en senescencia (hablamos sobre esto aquí), se han visto alteraciones de este tipo en síndromes de progeria (envejecimiento acelerado), las alteraciones de la matriz extracelular en la que viven nuestras células se hace más rígida y menos elástica afectando directamente a tejidos como arterias, riñón o cerebro6, etcAsí que, parece que sí, que la llamada Mecanobiología es muy prometedora en términos de posibilidad de “rejuvenecimiento”.

Inflamación

Por supuesto, la inflamación. Aquellos que habéis pasado por nuestras consultas sabréis la importancia que le damos, cómo la medimos siempre y cuánto hablamos de ella. En 2013 se había incluido la inflamación bajo el paraguas de las alteraciones de la comunicación intercelular, pero en este Simposio se ha decidido darle entidad como un Hallmark propio y quizá ese es su lugar.

Además, está íntimamente relacionada con otros dos Hallmarks como son las alteraciones de la microbiota y la senescencia celular.

El aumento de la inflamación crónica según cumplimos años recibió hace años el nombre de Inflammaging, y sabemos que está implicada en muchas enfermedades relacionadas con el envejecimiento7.

¿Que causa este Inflammaging? cierta susceptibilidad genética, la grasa visceral, el aumento de permeabilidad intestinal, la senescencia celular, cambios en la microbiota, estrés oxidativo causado por disfunción mitocondrial, la desregulación del sistema inmune, infecciones crónicas, etc… La inflamación es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, para enfermedad renal, Diabetes tipo 2, cáncer, demencia, depresión y sarcopenia.

Estaremos atentos, como siempre, a todos los avances que se produzcan en el manejo de estos nuevos Hallmarks of Aging, y os los contaremos en estas páginas.


BIBLIOGRAFÍA

(1) López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013; 153:1194–217.

(2) Fraser HC, Kuan V, Johnen R, Zwierzyna M, Hingorani AD, Beyer A, Partridge L. Biological mechanisms of aging predict age-related disease co-occurrence in patients. Aging Cell. 2022; 21:e13524.

(3) Fraser HC, Kuan V, Johnen R, Zwierzyna M, Hingorani AD, Beyer A, Partridge L. Biological mechanisms of aging predict age-related disease co-occurrence in patients. Aging Cell. 2022; 21:e13524.

(4) Latorre E, Birar VC, Sheerin AN, Jeynes JCC, Hooper A, Dawe HR, Melzer D, Cox LS, Faragher RGA, Ostler EL, Harries LW. Small molecule modulation of splicing factor expression is associated with rescue from cellular senescence. BMC Cell Biol. 2017; 18:31

(5) Wilmanski T, Diener C, Rappaport N, Patwardhan S, Wiedrick J, Lapidus J, Earls JC, Zimmer A, Glusman G, Robinson M, Yurkovich JT, Kado DM, Cauley JA, Zmuda J, Lane NE, Magis AT, Lovejoy JC, Hood L, Gibbons SM, Orwoll ES, Price ND. Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans. Nat Metab. 2021 Feb;3(2):274-286. doi: 10.1038/s42255-021-00348-0. Epub 2021 Feb 18. Erratum in: Nat Metab. 2021 Apr;3(4):586.

(6) Jain N, Vogel V. Spatial confinement downsizes the inflammatory response of macrophages. Nat Mater. 2018; 17:1134–44

(7) Leonardi GC, Accardi G, Monastero R, Nicoletti F, Libra M. Ageing: from inflammation to cancer. Immun Ageing. 2018; 15:1